神经纤维瘤病诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

54.神经纤维瘤病

概述

神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）是一组具有遗传异质性的神经皮肤综合征，

是由基因缺陷所致的常染色体显性遗传病，可导致中枢或周围神经系统（包括脑、脊髓、

皮肤和骨骼等）肿瘤。NF分为三种类型：占NF患者总数约96%的Ⅰ型神经纤维瘤病

（neurofibromatosistype1，NF1）、约占3%的Ⅱ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis

type2，NF2）和少于1%的神经鞘瘤病（schwannomatosis，SWN）。

（一）型Ⅰ神经纤维瘤病

概述

NF1是由NF1（OMIM:613113）基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，外

显率达100%。患者多幼年起病，以多发咖啡牛奶斑（café-au-laitmacules，CALMs）、

神经纤维瘤为特征表现，可累及皮肤、神经、骨骼等多系统，肿瘤存在恶变风险。对于

NF1的管理、治疗仍存在挑战，多学科诊疗势在必行。

病因和流行病学

NF1全球发病率约为1/3000，家族性和散发病例各占半数。NF1是由肿瘤抑制基因

NF1变异所致，新发突变率高，缺乏突变热点。NF1位于染色体17q11.2上，全长约

350kb，包含57个组成性外显子和3个可变剪接外显子，编码由2818个氨基酸组成的胞

浆蛋白—神经纤维蛋白，其广泛表达于神经元、黑素细胞、施万细胞等各种细胞。其带有

中心GTP激活蛋白（GAP）结构域，可与RAS-GTP相互作用，显著提高固有的GTP活

性，使其转化为RAS-GDP，从而降低RAS-GTP的水平，负向调节RAF/MEK/ERK和

PI3K/AKT/mTOR等信号通路，参与细胞分化、增殖及凋亡的调节，在肿瘤发生发展中起

重要作用。在NF1患者皮损内可发现自体的二“次打击”突变，可激活剩余的等位基因（即

杂合性缺失），双等位基因NF1的激活已在神经纤维瘤的施万细胞和CALMs的黑素细胞

中确认。NF1基因变异则导致神经纤维蛋白表达下调甚至失活，RAS通路异常活化，其下

游分子RAF、MEK、ERK、PI3K、AKT、mTOR表达上调，同时磷酸化水平上调，从而促

进肿瘤的发生和发展。

临床表现

NF1最常见的临床表现为CALMs和神经纤维瘤。其他皮肤表现包括皱褶部雀斑、贫血

痣、幼年黄色肉芽肿、蒙古斑周围“无色素晕”；神经系统表现包括认知障碍、学习困难、

注意力缺陷多动障碍、癫痫、视神经胶质瘤（opticpathwayglioma,OPG）、脑干胶质瘤、

脊髓肿瘤、恶性周围神经鞘瘤（malignantperipheralnervesheathtumor，MPNST）等；

骨骼系统病变包括胫骨假关节、蝶骨翼发育不良、脊柱侧弯、身材矮小、巨头畸形、脊椎

发育不良、腰椎翻转、漏斗胸等；其他表现如虹膜错构瘤（Lisch结节）、青光眼、高血压、

先天性心脏病、肺动脉高压、幼年型粒-单核细胞白血病（juvenilemyelomonocytic

leukemia,JMML）、嗜铬细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤、横纹肌肉瘤等的发

生概率高于健康人群。该疾病存在较大的临床异质性，即使是同一家族的患者之间临床表

现差异也可以很大。随着年龄的增长会出现完全外显的特征，半数患者在1岁时即可出现

典型的临床表现，而其余患者到8岁时才可能基本满足，几乎所有患者在20余岁时均可达

到诊断标准。

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CALMs几乎存在于所有NF1患者皮肤上，且通常是首发表现，约99%的NF1患者于

1岁以内出现，常多发，散在分布于除掌跖外的周身皮肤。典型的CALMs表现为浅褐色至

深咖啡色圆形、卵圆形或不规则形斑片，边界清楚，直径数毫米到数厘米不等，大小随着

儿童身体发育成比例增加。节段型NF1，又称镶嵌性NF1，是神经嵴来源细胞的NF1基因

合子后突变体细胞和正常体细胞镶嵌所致，表现为局限于身体某一区域分布的CALMs、雀

斑和/或神经纤维瘤，病情通常比典型NF1温和。

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