异染性脑白质营养不良诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

49.异染性脑白质营养不良

概述

异染性脑白质营养不良(metachromaticleukodystrophy，MLD)也称为芳基硫酸酯酶

A(arylsulfataseA，ARSA)缺乏症，MLD是ARSA缺乏导致硫脂(脑苷硫酸酯或3-0-磺基半乳

糖神经酰胺)分解障碍的疾病。正常状态下硫脂存在于全身各处，在神经组织、肾脏和睾丸

中含量最高。硫脂是神经系统的关键成分，约占髓鞘脂类的5%。硫脂在神经系统中的积累

最终会导致髓鞘破坏(脑白质营养不良和周围神经病)，出现进行性神经系统疾病。该病分

晚期婴儿型、青少年型和成人型，在我国各个亚型均有报道。

病因和流行病学

MLD的总体患病率为(0.25～1)/10万。MLD是一种泛种族性髓鞘储积病，受影响的患

者出现在不同种族中。该病由纯合或杂合性ARSA基因突变导致，已经发现150多种基因突

变，超过70%是错义突变，最常见的突变是外显子2/内含子2拼接供体位点的突变，其中

IVS459+1GA发生在15%～43%的ARSA基因中，并与晚期婴儿型MLD有关。第二常见

的ARSA突变是c.1277CT/p.P426L，其杂合性突变多与成人型MLD有关。第三常见的

ARSA突变是c.536TG/p.I179S。ARSA-p.I179S具有更高的残留ARSA酶活性，并与发病

较晚和MLD病程较长有关。

ARSA的缺乏导致硫脂在髓鞘生成细胞中积聚,包括中枢神经系统中的少突胶质细胞和

周围神经的施旺细胞。随着硫苷类物质在细胞内进行性累积，导致溶酶体内蛋白降解系统

功能失调，发生继发性级联反应。大脑的少突胶质细胞、小脑的浦肯野细胞和周围神经的

施旺细胞出现膜性包裹的硫苷类物质，最终导致中枢神经和周围神经系统出现进行性脱髓

鞘。

临床表现

MLD主要按发病年龄区分为不同亚型，其中晚期婴儿型占50%～60%，青少年型占

20%～30%，成人型约15%～20%。同一家系中不同患者的发病年龄通常相似。虽然不同

亚型患者发病年龄和出现的症状各不相同，部分患者还可合并消化系统异常，如胆囊增生

性息肉，可伴随胆道出血和胆囊癌，同时胃和十二指肠息肉样肿块合并肠套叠也有报道。

但所有人最终都会完全丧失运动、感觉和认知功能。病程从婴儿晚期发病的几年到青少年

和成人发病的几十年不等，最常见死亡原因是肺炎或其他感染。

1.晚期婴儿型发病年龄在生后的30个月，是MLD最严重的类型，其特征是患者缺乏

或残余ARSA活性极低，导致快速进展的神经退行性变。首发症状为步态异常或早期运动

里程碑延迟。初始阶段的临床特征可以是肌肉无力、病理性运动、神经病变以及发育倒退。

随后出现周围神经病变、言语障碍、认知障碍、运动能力退化、精细运动技能恶化、肢体

痉挛、共济失调、抽搐、视觉和听力障碍。晚期出现严重的精神发育倒退，伴随视神经萎

缩、假眼球和眼球麻痹、吞咽和呼吸困难。大多数儿童在出现症状后5年内死亡，采取积

极的治疗和护理措施，存活时间可以延长到十几岁。

2.青少年型发病年龄在30个月至16岁之间，中位年龄为6岁2个月。首发症状是孩子

的注意力集中能力受损，学习能力下降，经常观察到认知障碍和行为变化，随着疾病发展

出现精神症状、精细运动技能延迟及癫痫，运动功能出现障碍，经常观察到肌肉张力过高、

痉挛姿势。神经肌肉症状出现在发病较早的患者中，而精神行为障碍出现在发病较晚的患

者中。进展比晚期婴儿型较慢，大多数患者在20岁之前死亡。

3.成人型不常见，症状在性成熟(约16岁)后出现，也可以延迟到50岁才发病，是该疾

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病的较轻形式。临床表现与青少年型一样，出现精神障碍、认知和行为障碍、共济失调、

多发性神经病和癫痫发作，伴随出现抑郁症和突然的情绪波动。精神病症状表现为幻觉和

错觉，可能与额叶皮质-皮质和皮质-皮质下连接的破坏有关。疾病进展缓慢，并有相对稳

定和消退期，经常被误诊为早发性痴呆或精神分裂症。随着疾病的进展，会出现肌张力障

碍、痉挛瘫痪或去皮层状态，可能会发生严重的痉挛和全身性癫痫。预期寿命约为20-30

年。

辅助检查

辅助检查可以发现脑脊液蛋白升高、神经传导速度减慢、听觉和视觉诱发电位异常，

这些异常结果不是诊断所必需，但可以用于监测疾病进展或治疗效果。主要检查包括头部

核磁共振检查、血液芳基硫酸酯酶A酶活性测定、ARS