多发性内分泌腺瘤病诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

51.多发性内分泌腺瘤病

概述

多发性内分泌腺瘤病（multipleendocrineneoplasia,MEN）是一组临床异质性疾病，

指在同一个患者体内，同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺肿瘤（增生）而产生的

一种临床综合征，系常染色体显性遗传性疾病。通常具有家族聚集倾向，部分病例也可呈

散发性。根据致病基因及临床表现的不同，目前主要包括MEN1,MEN2,MEN4三大类。

病因和流行病学

1.MEN1OMIM#131100，与位于11号染色体长臂（11q13）上的MEN1基因失活

突变有关。该基因属抑癌基因，编码menin蛋白，主要位于细胞核内，作为骨架蛋白能够

与多种蛋白相互作用，具有调节转录、表观遗传修饰、维持基因组稳定性、DNA修复、调

节细胞分裂、信号转导、细胞运动等多种作用。MEN1的发生符合“二次打击”学说，即患

者通过遗传获得一个发生突变的等位基因（胚系突变），肿瘤部位的细胞通过体细胞突变

获得另一个突变的等位基因。两个等位基因的突变导致该基因功能丧失，使细胞的生长失

控，导致肿瘤的发生。因此，虽然MEN1在遗传方式上属常染色体显性遗传，但在肿瘤的

发生机制上却是隐性的，需两个等位基因均发生突变。目前已报道超过1300种不同的

MEN1基因突变位点。

2.MEN2与位于10号染色体长臂（10q11）上的RET原癌基因激活突变有关，分为

MEN2A（OMIM#171400）、MEN2B（OMIM#162300）及家族性孤立性甲状腺髓样癌

（FMTC，OMIM#155240）三型。目前在MEN2A中发现的RET突变大多为胞外半胱氨

酸富集区或胞内酪氨酸激酶结构域内的错义突变。前者导致出现了不能配对的半胱氨酸，

两个RET受体的半胱氨酸之间即可交联形成二硫键，形成共价二聚体，发生配体非依赖性

酪氨酸激酶激活；后者可直接导致配体非依赖的受体激活。MEN2B中的RET突变位点大

多数发生在胞内酪氨酸激酶结构域。FMTC多数与非半胱氨酸富集区的致病突变有关。在

生理状态下，RET主要表达于神经嵴来源组织，如脑、副交感和交感神经节、甲状腺滤泡

旁细胞、肾上腺髓质、泌尿生殖道及甲状旁腺细胞，故该基因突变一般引起上述器官发生

肿瘤性病变，受累内分泌腺体可同时或先后发病。

3.MEN4OMIM#610755，与位于12号染色体长臂（12q13）上的CDKN1B抑癌基

因失活突变有关。该基因编码核蛋白p27，是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，

调节细胞周期由G1期向S期转化。生理情况下，细胞周期进程是以CDK活化为基础，在

正常细胞周期中，p27的水平在G0/G1期升高，进入有丝分裂后，一系列的磷酸化反应会

诱导蛋白酶体介导的p27降解，p27水平迅速降低，从而有利于CDK活化，使细胞向S

期转化。因此，当p27功能障碍时，细胞周期检查点缺失，细胞增殖不受控制，导致肿瘤

的发生。

临床表现

1.MEN1国外多数研究报道人群患病率约（1～3）/10万，男女患病率大体相当，多

在30～50岁发病。MEN1的临床表现取决于肿瘤发生的部位，以及肿瘤具有的内分泌功能。

其中主要的临床表现包括原发性甲状旁腺功能亢进症（简称原发性甲旁亢，发生率约

95%）、胃肠胰神经内分泌肿瘤（55%～70%）和垂体腺瘤（40%）。患者可出现相应临

床表现：（1）原发性甲旁亢：高钙血症、泌尿系结石、骨质疏松等；（2）胃肠胰神经内

分泌肿瘤：主要为胃泌素瘤和胰岛素瘤，前者可出现反复消化性溃疡、水样泻，后者表现

为反复低血糖发作；（3）垂体腺瘤：以泌乳素瘤引起的闭经、不育、溢乳多见，也可表

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现为肢端肥大症、库欣病等。此外，还可出现肾上腺、胸腺和支气管的神经内分泌肿瘤及

皮肤、中枢神经系统、乳腺、生殖系统（卵巢及子宫）的非神经内分泌肿瘤等。

2.MEN2患病率约（1～10）/10万，男女患病率相当，大部分表现为MEN2A型

（80%），又称Sipple综合征，主要组分包括甲状腺髓样癌（近100%）、嗜铬细胞瘤

（约50%）及原发性甲旁亢（约30%）。MEN2B是MEN2