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脊髓小脑性共济失调

遗传性共济失调（hereditaryataxia，HA）是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病。HA以常染色体显性遗传（autosomaldominant，AD）为主，部分可呈常染色体隐性遗传（autosomalrecessive，AR），极少数为X连锁遗传（X-linked）和线粒体遗传（mitochondrial）；散发病例亦不少见。脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）属于常染色体显性遗传小脑性共济失调（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA），大部分的病因和发病机制尚未阐明，毒性蛋白片段沉积、酶缺乏、生化缺陷、线粒体功能缺陷、DNA修复功能缺陷等可能与发病有关。常见的突变形式有三核苷酸/多核苷酸重复突变、点突变、插入/缺失突变等。在SCA中，脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病（spinocerebellarataxiatype3/Machado-Josephdisease，SCA3/MJD）是我国最常见的亚型。目前研究表明，三核苷酸异常重复扩增突变，导致多聚谷氨酰胺毒性聚集及蛋白错误折叠是其发病的中心环节。但关于蛋白错误折叠、聚集以及神经元核内包涵体形成三者的关系还不清楚。

SCA主要临床表现有小脑性共济失调、辨距不良、构音障碍、眼球震颤、眼肌麻痹、锥体束征、锥体外系表现等；亦可伴有非神经系统表现。目前尚无能够完全阻止病情进展的方案，尚无有效的病因治疗，临床上仍以对症治疗和支持治疗为主，主要目标是减轻症状、延缓病情进展，改善日常生活自理能力。

脊髓小脑性共济失调（SCA）诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问SCA患者的现病史和家族史，阳性家族史具有重要的提示意义。

2.体格检查时应重点关注SCA患者小脑损害的体征，有助于临床的辅助诊断。

3.辅助检查时应对SCA患者行头部的MRI检查，特别是观察矢状位的MRI小脑有无萎缩等形态学改变，以确定是否有小脑变性损害的证据。

4.对疑诊SCA的患者进行基因诊断，明确致病基因及突变形式，从遗传学水平提供证据。

5.SCA患者确诊后主要以对症、支持治疗，改善症状为主。

6.SCA患者可进行遗传咨询和产前诊断。

临床关键点

1.共济失调是SCA的特征性体征。

2.SCA的临床诊断须进行头部MRI等检查。

3.基因检测是确诊的重要手段。

4.疾病发病率是制订遗传检测流程的基础。

5.该病主要呈常染色体显性遗传，也可有常染色体隐性遗传和X连锁遗传。

6.尚无有效的治疗方法，主要是对症、支持治疗。

7.遗传咨询和产前诊断是唯一有效的预防途径，明确基因诊断是进行准确产前诊断的前提。

临床病例

患者，男，53岁，因“行走不稳8年，吐词不清4年”来遗传门诊就诊。

患者8年前无明显诱因出现进行性加重的行走不稳，走路摇晃，有踩棉花感，易摔跤，需要旁人扶助；4年前渐出现吐词不清、吞咽困难和饮水呛咳，后症状逐渐加重，目前生活需要别人护理。

既往史：身体健康。

家族史：家族中奶奶、父亲、二姐有类似症状，其中奶奶55岁发病，72岁去世；父亲48岁发病，67岁去世；二姐44岁发病，目前瘫痪在床（图5-3）。

神经系统体格检查：神志清楚，轻突眼，水平性眼球震颤，爆破式发音，吞咽有反呛，咽反射存在，可见面肌和舌肌束颤；四肢肌力4级，肌张力增高呈折刀样，双侧膝反射、踝反射均亢进，双侧巴宾斯基征阳性；行走呈宽基底步态，指鼻试验不准，轮替试验笨拙，跟膝胫试验不准，走一字步不能，昂伯氏征睁眼闭眼均阳性。

辅助检查：肌电图提示四肢广泛周围神经病变，头部MRI提示小脑和脑干萎缩（图5-4）。应用PCR结合变性聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）、毛细管电泳、重组DNA测序法对致病基因?ATXN3?进行（CAG）?n?重复次数的分析，发现患者重复次数为68次，属病理性重复（图5-5）。

图5-3SCA患者三代系谱图

图5-4SCA患者头部MRI示小脑和脑干萎缩

图5-5SCA患者的分子诊断结果（A）、毛细管电泳图（B）和T载体克隆测序图（C）

示?ATXN3?基因（CAG）?n?拷贝数为68次；A图中1、2为SCA3/MJD阳性对照，3为正常对照，4为该SCA患者，5为空白对照

【问题1】根据患者的病例资料，患者最可能的诊断是什么？

思路?：患者中青年发病，起病缓慢，进行性加重，出现共济失调的症状和体征，具有神经退行性疾病的特点；既往体健，且无其他急性或慢性的诱因，结合家族史和影像学检查结果，可以判断患者是脊髓小脑性共济失调（SCA）。

【问题2】SCA的诊断必备辅助检查是什么？

思路?：SCA患者头部MRI是最具有诊断意义的检查，头部MRI可发现小脑萎缩或（和