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药物致畸和环境致畸

引起先天性畸形的药物及环境因素又称致畸因子（teratogens），包括生物致畸因子（某些特异性病毒、微生物）、物理致畸因子（放射线、高温）、化学致畸因子（药物、酒精、烟草、农药、工业废物、添加剂）。这几类致畸因子主要通过改变三方面环境影响胎儿发育：①母体周围的外环境，如温度；②母体自身的内环境，如营养、代谢、疾病、精神因素；③胎儿周围的微环境，如胎盘屏障、胎膜、羊水、脐带。所涉及的可能致畸机制包括拮抗叶酸、破坏神经脊、干扰内分泌、氧化应激、血管破裂、特异性受体或酶中介的致畸作用等。

为尽早发现先天性畸形，寻找病因，预防复发，诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问患儿的症状学特征及遗传家族史。

2.特别询问母亲孕期药物暴露情况、毒品、感染、放射线、环境毒物接触情况。

3.详细的体格检查，包括外观和内脏有无畸形。

4.对疑诊患儿进行超声、放射线、磁共振检查，确定结构畸形部位及类型。

5.对疑诊患儿进行代谢产物或酶学检查，确定功能异常类型。

6.对畸形的胎儿建议进行产前诊断，利用胎儿细胞进行染色体或基因分析。

7.向患儿家属进行遗传咨询，告知畸形的诊断，解释可能原因及再发风险。

8.根据病情制订治疗方案，或给予预后评估。

9.向患者介绍有关的先天性畸形病友会。

临床关键点

1.先天性畸形包括结构畸形和功能异常。

2.详细询问放射线接触史、母亲孕期疾病史；特别询问孕期药物或其他致畸因素暴露时间及种类、剂量。

3.通过体格检查和影像学检查判断结构畸形。

4.通过代谢产物检测、酶学检测、功能评估，判断功能异常。

5.通过染色体核型分析及基因检测，诊断遗传因素引起的先天性畸形。

6.检测特异性感染抗体或核酸，确定感染因素。

7.许多先天性畸形目前无有效的治疗方法，根据畸形的严重情况评估患儿预后。

8.尽早确诊、寻找致畸因子、预防复发，是降低先天性畸形的主要手段。

临床病例

孕妇，32岁，因“宫内妊娠22周，超声发现胎儿多发畸形”就诊。初步病史采集如下：

停经5周曾少许阴道出血未予治疗。孕12周唐氏综合征筛查低风险。孕22周超声提示胎儿如孕24周，心室间隔缺损，腭裂，左手多指畸形，羊水过多。

孕妇为G2P0，第一胎孕8周胚胎停止发育清宫。同年诊断2型糖尿病，口服“格华止”治疗。本孕8周自行停药。查体：肥胖，体重指数28。血糖检查：空腹血糖6.5mmol/L，餐后两小时血糖11.7mmol/L。家族中无畸胎史。

【问题1】根据上述资料，最可能的诊断是什么？

思路1?：患者有2型糖尿病史，本孕期自行停药，肥胖，血糖异常升高，胎儿羊水过多，提示为2型糖尿病合并妊娠，血糖控制不理想。

思路2?：患者家族中无畸胎史。本孕唐氏综合征筛查低风险。根据超声提示，胎儿诊断：大于胎龄儿，多发畸形，羊水过多。

知识点

胎儿畸形的分类

可分为结构畸形、变形、发育不良。

1.结构畸形又可分为大畸形和小畸形。大畸形指具有医学意义或（和）社会影响，需要外科手术矫正的畸形。神经管缺陷、脊髓脊膜膨出、面部裂（唇腭裂）是常见的大畸形。诱发大畸形的原因多种，如细胞凋亡、异常的神经细胞迁徙、细胞内信号紊乱及染色质重塑等。

2.变形指身体位置异常，如足外翻、先天性臀部发育不良、斜颈等。多由宫内压力造成，如羊水过少、子宫肌瘤压迫、子宫畸形或双角子宫造成压迫所致。多数经物理治疗可以矫正。

3.发育不良指体内一部分器官或者细胞受到破坏，不能正常发育。由于血管管径或者血流功能改变引起，比如压缩、绞窄、出血、血栓。多数为偶发单一事件。复发风险低。

【问题2】如何诊断先天性畸形？

思路?：

（1）详细的体格检查：可以发现一些明显的外观畸形。

（2）影像学检查：如脑部CT和MRI、超声心动图、X线片，可帮助诊断体格检查无法判断的结构畸形。

（3）功能畸形检查：可行生化检测，例如检测血浆中氨基酸、尿中有机酸、过氧化物酶、血清中胆固醇前体、乳酸和丙酮酸，有助于诊断代谢病。

（4）染色体病和基因综合征：染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）、染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）检查。尤其适用于以下情况：

1）一种或多种大畸形（例如先天性心脏病）。

2）三种或更多种小畸形。

3）临床表现提示染色体异常（如唐氏综合征）。

4）不可解释的智障，合并或不合并生理缺陷或其他畸形。

5）生殖器两性畸形。

6）不可解释的生长发育迟缓。

7）任何先天性畸形和家族性出生缺陷和（或）多发性自然流产。

【问题3】如何判断胎儿多发畸形的可能原因？有哪些必需的辅助检查？

思路1?：胎儿多发畸形20%～25%是遗传学原因。本例夫妇双方未见畸形，家族中无相关畸形史，非近亲婚配，唐氏综合征筛查低风险。建议行羊膜腔穿刺取羊水细胞行染色体核型分析和染色体微