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α-地中海贫血

地中海贫血为常染色体隐性遗传病，是世界上最常见的单基因遗传病之一，属于遗传性血红蛋白病（inheritedhemoglobindisorders）。血红蛋白病包括地中海贫血（thalassemia，简称地贫）和异常血红蛋白（abnormalhemoglobin）。α-和β-地贫分别是以α-和β-珠蛋白链合成减少为特征的遗传性溶血性疾病，是两种最常见的地中海贫血。异常血红蛋白是一组由于基因变异引起单个氨基酸替代的疾病，绝大多数发生于人α-和β-珠蛋白链，如世界上最先发现的“分子病”——HbS病即属此类疾病。也有少数异常血红蛋白（如HbCS和HbE等）由于在发生结构变异的同时还引起α-或β-基因表达水平降低，故也属于α-和β-地贫的范畴。本节阐述由于α-珠蛋白基因（?HBA?）突变引起的α-地贫［OMIM604131］，下一节阐述由于β-珠蛋白基因（?HBB?）突变引起的β-地贫［OMIM613985］。此外，临床上还有一种遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征（hereditarypersistenceoffetalhemoglobin，HPFH），该病的发病是由于基因缺陷导致胎儿期表达的γ-珠蛋白基因在成人期重新开放并持续存在，其单独发生时为良性表型，与β-地贫合并存在时可产生特殊的β-地贫临床表型。α-和β-地贫的临床分类见表6-1，本节中的α-地贫病例为α-地贫基因与α链异常Hb复合导致的典型案例。

基于基因分型的α-和β-地贫的临床分类见表6-1。

表6-1α-和β-地中海贫血的临床分类及其分子病因学

注：横标题为表型分类，纵标题为组成基因型的4类等位基因。本表小结了与α-和β-地贫发生相关的主要血红蛋白病的各种基因型组合，表中符号“√”示染色体1和2的相应等位基因，上下对应的2个等位基因组成一个特定基因型。本表主要指出地贫等位基因与异常Hb，及其与HPFH复合产生的各种临床表型。表中各上下对应的2个选项只表示同种等位基因（α与α或β与β基因）组合形成的相应基因型，如2个α-地贫等位基因导致轻型α-地贫，不表示2种不同种类等位基因（α与β基因）导致的复杂表型变化情况。高HbF的基因型少数也可为HPFH基因纯合子

α-和β-地贫属同类型遗传性溶血性疾病，临床上两种疾病最大的不同是重型患者的治疗和处理，但其临床诊治和遗传咨询策略基本相同。其临床遗传学操作的关键点是：①围绕血液学和临床特征指标全面采集表型资料；②通过家系分析进行表型和基因型结果解释；③致病基因的基因分型遗传检测结果是临床确诊的“金标准”；④遗传检测技术是开展产前诊断的主要手段；⑤按照常染色体隐性遗传病的规律开展遗传咨询；⑥临床处理时，重型α-地贫的重点是产前诊断，重型β-地贫的重点是支持疗法，后者一般在门诊实施。

首次门诊病例摘要

患儿，G1P1，女，5岁6个月，父母均为广东韶关人，均为汉族，就诊时母亲已孕第2胎（妊娠12周），患儿为足月正常分娩，出生时正常，婴儿期吃奶常吐，夜睡眠中易哭闹，平时易感冒，约2岁时因感冒发热在当地医院留医，被诊断为“地中海贫血”，住院输血一次，此后至今类似情况在当地医院输血10次。血细胞计数资料（2岁）：Hb62g/L，RBC参数：MCV73.5fl、MCH20.3pg。半年前，血细胞计数资料：Hb78.0g/L，RBC参数：MCV76.5fl、MCH21.5pg。查体：身高81cm，体重11kg，脸色苍白，巩膜稍黄，腹部稍膨大，肝肋下可触及，脾肋下1指，质软，无明显头颅和面部骨骼畸形，无智力障碍。要求对现怀孕的第二胎进行产前诊断。

【问题1】通过上述初步检查，该患者可疑的诊断是什么？

思路?：根据患儿幼年发病、父母祖籍地（疾病高发区）、有家族史、溶血性贫血（黄疸），肝脾大、血象为小细胞性贫血及血红蛋白水平显著降低，高度怀疑为中间型α-地中海贫血，应进行基因诊断确诊。

知识点

α-地中海贫血

α-地中海贫血是我国南方区域性高发的遗传性溶血性贫血。中间型α-地贫，又称HbH病（实验室检查有HbH阳性可以确诊），由于缺陷的α-地贫基因型不同，HbH病的临床表型、发病年龄（平均4～14岁之间）和病情严重程度差异很大，发病时间越早，病情越严重。HbH病临床特征为：①轻、中度小细胞低色素性，平均血红蛋白水平＞72g/L；②除少数严重病例外，一般不依赖输血治疗可维持生长发育需要的基础血红蛋白水平，属于非输血依赖型地贫（non-transfusiondependentthalassaemias，NTDT）；③常有脾大；④生长发育基本正常。

【问题2】为进一步明确诊断，需要进行何种检查？如何进行基因诊断？

思路1?：根据病史记录，首先需确诊该患儿是否为HbH病，并进一步与我国南方另一种小儿常见的地