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Marfan综合征

Marfan综合征（Marfansyndrome，MFS）［OMIM154700］是一种累及全身结缔组织的常染色体显性遗传性疾病，其临床症状因其遗传异质性而表现多样化，最常见累及骨骼、眼与心血管系统，其中脊柱侧弯在Marfan综合征患者中发生率约为60%；晶状体脱位发生率为80%，多为双侧发病；心血管系统病变发生率大概为60%，包括二尖瓣病变、大动脉炎等。该病最早由法国儿科医生Marfan于1896年诊治发现，并对其临床表现加以描述。1979年，ReedEP等从心血管、眼、骨骼及家族史四个方面系统地阐述了Marfan综合征的临床表现和诊断依据，并据此于1996年制定了Ghent校正诊断标准，2010年重新修订至今。Marfan综合征系常染色体显性遗传疾病，其发病无性别倾向，其突变率亦无地域倾向，且该病致病基因携带者有50%的概率将其传给下一代。现报道大多数Marfan综合征患者有家族史，但同时又有25%～30%的患者系自身突变导致，自发突变率大约是2万分之一。

经过半个多世纪的研究，目前已证实位于?15q21.11?上编码微纤维蛋白的?FBN1?基因的缺陷或突变是引起Marfan综合征的主要病因。微纤维蛋白是一种有重复结构区的大分子糖蛋白，它是与结缔组织联系密切的原纤维系统中的微原纤维的重要组成部分，而微原纤维是眼晶状体韧带、骨关节韧带及关节囊、软骨、骨膜、血管及其瓣膜、筋膜、气管等一系列组织器官结缔组织的组成成分。目前研究发现，除了?FBN1?基因的缺陷或突变外，?FBN2?、?FBN3?、?TGFBR?Ⅰ以及?TGFBR?Ⅱ基因的突变与Marfan综合征的发生存在密切的关系。

Marfan综合征的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的体征特点及遗传家族史。

2.查体时重点关注心血管、眼科及骨科系统体征，尤其是典型的骨科体征。

3.对疑诊患者进行心脏彩超等检查，根据Ghent标准2010年修订版的Marfan综合征临床诊断标准评分。

4.经系统评分诊断成立的患者，告知Marfan综合征的遗传病理及分子诊断流程，知情同意后进行分子遗传检测。

5.向患者解释检测结果、遗传咨询。

6.对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

7.根据患者病情制订治疗方案。

8.向患者介绍有关的Marfan综合征病友会，搭建患者间沟通的平台。

临床关键点

1.骨骼异常（四肢过长、上下身比例失调、脊柱侧凸）、心血管系统异常［主动脉根部扩张和（或）二尖瓣脱垂］、晶状体（不全）脱位等是Marfan综合征的典型系统体征，其中临床就诊多见的原因为升主动脉瘤、主动脉关闭不全和主动脉夹层。

2.Marfan综合征的临床诊断须进行心血管B超、骨骼系统X线等检测。

3.特征性体征或基因检测是确诊的重要手段。

4.疾病遗传病理是制订遗传检测流程的基础。

5.该病为显性遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

6.没有有效的治疗方法，主要是针对不同系统病变行对症治疗。

7.产前诊断是唯一有效的预防途径。

8.对于先证者没有获得遗传诊断，但临床诊断明确的家系，可以选择连锁分析的方法进行产前诊断，孕妇应该充分知情该方法的局限性。

临床病例

患儿，男，14岁，因“发现脊柱偏曲4年，加重半年”就诊。初步病史采集如下：

患者足月平产，预防接种史正常，生长和智力发育均正常。4年前无明显诱因开始出现脊柱弯曲，于外院行X线检查考虑诊断为脊柱侧弯畸形，未给予进一步检查明确诊断。近半年来开始出现脊柱偏曲明显加重，并伴有患者自觉无法完成体育活动，易出现气促感觉，既往曾在4年前因“漏斗胸”行手术治疗。查体：胸壁稍内陷，前壁可见10cm左右手术瘢痕，脊柱胸段明显右凸，右肩高于左肩约2cm，可见剃刀背，胸廓左右不对称，脊柱全程无压痛，四肢肌力正常对称，四肢细长，躯干/下肢长度的比值减少，屈拇征及腕征阳性，肌张力不高，病理征阴性。其母亲有类似体征。先证者行视力检查：高度近视。X线检查提示：脊柱“S”形侧弯畸形；四肢长骨细长，掌骨指数8.6（＞7）。CT示：可见主动脉窦部轻度瘤样扩张，建议结合临床；主动脉迂曲。先证者母亲体型瘦高，神经系统体检无明显异常。X线检查提示：脊柱侧弯畸形。心脏彩色多普勒检查：主动脉窦部扩张，主动脉瓣轻至中度关闭不全，二尖瓣脱垂伴中度关闭不全，三尖瓣轻至中度关闭不全。

【问题1】根据上述资料，患者最可能的诊断是什么？

思路1?：患者查体存在高度近视、四肢及脊柱骨骼发育异常、心血管系统异常，提示存在结缔组织系统疾病，主要表现在眼、心血管及骨骼系统的异常，应高度怀疑Marfan综合征。追查患者具有家族遗传史，并构建系谱图（图17-1）。

图17-1先证者系谱图

知识点

Marfan综合征的临床诊断标准（Ghent标准201