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家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia，FH）［OMIM143890］为常染色体显性遗传性疾病，是由于细胞膜表面的低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）受体缺陷或突变，导致体内LDL代谢异常，造成血液中总胆固醇（totalcholesterol，TC）水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）升高明显的疾病。以高胆固醇血症、特征性皮肤或肌腱黄色瘤、早发性心血管疾病和阳性家族史为主要临床表现。目前认为FH患病率杂合子型约为1/500，纯合子较罕见，约为1/1000000。

家族性高胆固醇血症的诊治经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征及遗传家族史。

2.查体时重点关注心血管系统体征，尤其是疾病特征性体征。

3.对疑诊患者进行血清胆固醇水平、跟腱高清晰度超声和心血管系统影像学诊断，以确定家族性高胆固醇血症的临床诊断。

4.对于诊断不明或临床分型不明确的患者建议进行基因诊断，以明确突变的存在和性质，是鉴别FH患者致病基因及其家族成员是否受累的决定性手段。

5.根据临床和检查结果评估患者动脉粥状硬化的进程，给予建议和治疗。

6.向患者解释检测结果和治疗方案，对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

临床关键点

1.皮肤或肌腱黄色瘤为其特征性体征。

2.家族性高胆固醇血症的临床诊断需进行血清胆固醇水平、跟腱高清晰度超声和心血管系统影像学诊断。

3.基因检测是确诊的重要手段。

4.FH患者的临床表现取决于其基因型，非遗传因素如高龄、男性、吸烟、饮食等也可显著影响LDL水平，增加冠心病的发生。

5.该病为常染色体显性遗传，应在此基础上进行遗传咨询。

6.该病的主要治疗方法是对症治疗。

7.产前诊断是唯一有效的预防途径，明确遗传诊断是进行准确产前诊断的前提。

临床病例

患儿，男，8岁。2岁时发现臀部于有一约1cm×3cm大小黄色丘疹，外院查血脂增高，约3个月后局部皮疹逐渐增多增大。近一年来，全身多处皮下结节，逐渐增多增大。皮肤科诊断结节疹性黄色瘤。父母非近亲结婚，家族中其父兄弟姐妹11人全部及其部分子女均有高胆固醇血症、高血压。体格检查：BP90/60mmHg，神志清楚、发育正常、营养良好，心肺腹部无异常，臀部可见1cm×3cm大小结节状融合性橘黄色瘤，其表面凹凸不平，基底呈暗红色炎性改变，双膝可见对称分布的结节性黄色瘤（tuberousxanthoma），为类圆形状黄豆大小结节，边界清楚。实验室检查：总胆固醇（TC）21.7mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）18.2mmol/L。其父母血脂也高，其父TC10.04mmol/L，LDL7.66mmol/L，其母TC8.68mmol/L，LDL6.41mmol/L。颈部彩超示：双侧颈总、颈内、颈外动脉血流阻力指数偏高。

【问题1】根据上述门诊资料，患儿最可能的诊断是什么？

思路1?：初步病史采集发现，患儿为2岁时发病，病程呈进展性，以全身多处皮下结节起病，逐渐增多增大；查体见臀部和双膝结节性黄色瘤，辅助检查总胆固醇超过正常值上限的3倍以上，其父母血脂也高，高度提示为家族性高胆固醇血症。

知识点

家族性高胆固醇血症的诊断标准

1.临床诊断FH的主要依据成人血总胆固醇的浓度超过7.8mmol/L或者LDL-C大于4.9mmol/L；16岁以下儿童血总胆固醇超过6.7mmol/L。

2.患者本人或其第一级亲属中有肌腱黄色瘤者。

3.纯合子与杂合子FH的鉴别诊断血总胆固醇的浓度超过16mmol/L，患者本人有肌腱黄色瘤，可诊断为纯合子FH。

思路2?：FH是一种常染色体不完全显性遗传病，最常见的原因是低密度脂蛋白受体（lowdensitylipoproteinreceptor，?LDLR?）基因突变引起细胞膜上的LDLR结构及功能异常，从而导致脂质代谢紊乱，产生的一组临床综合征。询问家族史后发现患儿父母、姑姑和表兄也有高脂血症的病史。患者三代家系图谱见图7-1。

图7-1家族性高胆固醇血症系谱图

【问题2】家族性高胆固醇血症的临床症状有哪些差异？

思路1?：本病最具特征的临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。

思路2?：纯合子FH低密度脂蛋白（LDL）胆固醇值可能高达正常人的6～8倍，典型杂合子型FH患者的血浆胆固醇浓度是正常人的2～3倍，且在儿童时期便可测定出高胆固醇血症。但有些杂合子FH患者的血浆胆固醇浓度可以是正常或仅稍有升高。

思路3?：高胆固醇血症促使胆固醇在皮肤或肌腱等组织沉着。

思路4?：本病易发生广泛的动脉粥样硬化。纯