UrocortinⅠ对心肌缺血再灌注损伤的保护作用.docVIP

精品论文 参考文献 UrocortinⅠ对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 顾燕（综述） 邓胜利（审校）（遵义医学院附属医院麻醉科 贵州遵义 563003） 【中图分类号】R542.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）27-0417-02 【关键词】 Ucn I 心肌缺血再灌注损伤 Urocortin I(Ucn I)是1995年首次在大鼠中发现的[1]，由40个氨基酸残基构成的一种新型神经肽。Ucn I可以在甲状腺、胎盘等大多数外周组织中表达，尤以心脏为甚[2]。近期研究发现，给予一定剂量的UcnⅠ，在细胞或大体水平均可产生一定的心肌保护效应[3]，现就UcnⅠ抗心肌缺血再灌注损伤作用机制的研究作一简要综述。 一、开放ATP敏感性钾通道 心肌缺血再灌注损伤(Myocardial Ischemia Reperfusion Injury,MI/RI)已证明是多种因素共同参与的复杂过程，机制尚未十分明确。但大多数学者认为，各种抗MI/RI作用的最终途径可能是激活了细胞ATP敏感性钾通道（KATP）的开放，KATP被认为是产生心肌保护作用的终末效应器。目前发现KATP有2种，一种是位于线粒体膜上的线粒体KATP（mitoKATP）；另一种是位于心肌细胞膜上的胞膜KATP(（sarcKATP），二者可同时或者单独开放产生心肌保护作用[4,5]。KATP一旦开放，可通过降低或者逆转线粒体内Ca2+超载、维持线粒体体积与能量代谢、抑制氧自由基产生、减少细胞内能量消耗等途径发挥心肌保护效应[6,7]。Lawrence等[8]使用基因芯片技术研究显示：UcnⅠ预处理可上调KATP亚单位Kir6.1的基因表达，而对Kir 6.2、SUR 1和SUR 2KATP亚单位表达无影响，说明UcnⅠ的心肌保护作用与KATP的某些亚单位蛋白表达有关；同时发现，UcnⅠ可改善缺血再灌注后鼠心的心脏功能，降低缺氧复氧后心肌细胞的死亡率，而使用特异性线粒体KATP通道阻断剂5-羟奎酸（5-hydroxydecanoate）或非特异性KATP通道阻断剂格列本脲（glibenclamide），则可取消UcnⅠ的心肌保护作用，进一步说明UcnⅠ产生的心肌保护效应与其开放KATP有关。以上研究均表明，UcnⅠ能通过调控KATP蛋白的表达及通道的开闭状态发挥其的心肌保护效应。 二、抑制线粒体介导的细胞凋亡通路 目前认为线粒体介导的细胞凋亡通路是导致MI/RI的主要途径[9]。在MI/IR中，氧化应激、细胞内Ca2+超载等造成线粒体通透性专孔开放（mPTP），随后细胞离子平衡紊乱、PH下降、氧化磷酸化解偶联、膜电位去极化，使膜间蛋白（如CytoC等)释放入胞质，启动半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）级联反应，诱发细胞凋亡。而UcnⅠ可通过抑制促凋亡蛋白Bax转录、上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，上调的Bcl-2可通过与Bax结合形成异体二聚体使得Bax失活，进而减轻线粒体膜破坏，减少细胞色素C释放入胞浆，抑制caspase-3酶联反应，最终产生心肌保护作用[10]。 三、抑制Ca2+离子 非依赖性磷脂酶A2的表达 磷脂酶A2 ( Phospholipase A2 )是磷脂C-2位酰基水解酶的简称，它是以生物膜磷脂为天然底物，催化多种磷脂C-2位脂酰键水解产生游离脂肪酸和溶血磷脂，其产物可成为细胞内的第二信使分子或进一步代谢为脂类炎症介质的前体，参与炎症反应、细胞增值和细胞内的信号传导。磷脂酶A2根据其对钙离子的依赖性可分为钙离子依赖磷脂酶A2（PLA2）和钙离子非依赖性磷脂酶A2（iPLA2）。MI/RI时，细胞iPLA2表达增加，分解细胞膜上Sn-2花生四烯酸和Sn-1烷基醚磷脂，产生具有心肌毒性的溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidyl choline, LPC)，导致心肌受损。Knight RA等[11]研究发现，10-8mol/L 浓度的UcnⅠ，在细胞或大体水平，与iPLA2选择性抑制剂Bromoenol Lactone (BEL)一样，可通过抑制iPLA的表达，进而减少如LPC、降解产物白三烯、前列腺素等，降低心肌的损害而发挥抗致死性的MI/RI效应。 四、增加热休克蛋白的表达 热休克蛋白90 (heat shock protein 90 ,HSP90) 是生物进化过程中一种高度保守的蛋白质，以同源二聚体形式存在于胞质，是多种信号转导激酶或转录因子的特异性分子伴侣，在细胞保护、细胞骨架形成、抗凋亡和信号传导方面也起着重要作用。在MI/RI中，它可作为应激蛋白对抗缺血诱发的心肌细胞致死性