进行性骨化性纤维发育不良诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

28.进行性骨化性纤维发育不良

概述

进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplasiaossificansprogressiva,FOP），又称为

进行性骨化性肌炎（myositisossificansprogressiva,MOP）或石“人病（stoneman

disease）”，是由于ACVR1/ALK2基因突变引起的一种罕见的具有严重致残性的遗传性结

缔组织疾病，其典型特征是踇趾先天性畸形和进行性异位软骨内骨化，关节受累并导致异

位骨化，活动能力降低，并导致严重的残疾。

病因和流行病学

FOP是由染色体2q24上的ACVR1/ALK2基因突变引起BMP/TGFβ信号通路失调导致，

无论是散发性还是家族遗传性FOP，均存在ACVR1基因的杂合子错义突变，绝大多数患

者的突变位点是c.617GA(p.R206H)。少部分患者也存在其他类型的突变，例如在中国患

者中确认存在的突变位点：c.774GC(p.R258S)和c.1067GA(p.G356D)。

ACVR1/ALK2是TGF-β受体家族中的一种骨形态发生蛋白(BMP)型Ⅰ受体，是BMP信号途

径的一部分，该途径在正常的骨发育和修复中起到关键作用。ACVR1蛋白含有胞外N端配

体结合结构域、跨膜（TM）结构域、甘氨酸-丝氨酸（GS）结构域和蛋白激酶（PK）结

构域。最常见的FOP相关ACVR1基因突变导致ACVR1蛋白的GS结构域第206位氨基

酸由精氨酸变为组氨酸。GS结构域是ACVR1与FKBP12的结合位点，也是激活特异性

Smad信号蛋白的关键位点。FKBP12是一种抑制蛋白，在没有配体的情况下，它与GS结

构域结合，可以抑制其酶活性并防止ACVR1激活。GS结构域的突变，使ACVR1与

FKBP12的结合力减弱，降低FKBP12的抑制作用，导致ACVR1-BMP信号传导激活。此

外，GS结构域突变还可能导致ACVR1对各种BMP配体和激活素A具有异常反应，通过

Smad1/5/8信号蛋白进一步增强BMP信号转导。过度活跃的BMP信号导致FOP的异位骨

化。

FOP的患病率约为1/120万～1/200万，且无性别、种族、民族或地理易感性，目前

尚无已知的危险因素。大多数FOP是散发的，但也有一些家族性FOP病例呈现常染色体

显性遗传规律。目前在我国报道的FOP患者均为散发性基因突变。

临床表现

经典型FOP临床表现主要为踇外翻畸形与进行性异位骨化（HO）。除此之外，大于

50%的FOP患者有胫骨内侧近端骨软骨瘤、颈椎原位融合、股骨颈短而宽、传导性听力障

碍和踇指畸形。

FOP患者在出生时表现正常，仅出现特征性踇趾畸形，其特征是踇趾短和踇外翻，第

一跖骨畸形，第一趾指间关节缺失或融合。大多数患者在10岁之内会出现不同程度的急性

软组织肿胀、疼痛，常见于后颈部和背部，一般不需要格外处理，肿胀可以自行消退，但

更常见的是逐渐恶化并最终发展为成熟的异位骨。异位骨化多发生于肌腱、韧带、筋膜和

骨骼肌等处，其特点为从头部、颈部和肩部开始，从颅骨到尾骨、背侧到腹侧、轴向到尾

端、近端到远端进展。膈肌、舌肌、眼外肌、心肌和平滑肌不受影响。软组织损伤、肌内

注射、手术切口、跌倒、肌肉拉伸或病毒性疾病都可能导致急性发作。

异位骨化逐渐积累，最终延伸到关节会导致进行性和不可逆的活动困难，大多数患者

在7岁左右出现异位软骨内成骨,15岁左右出现脊柱和上肢活动严重受限，大多数FOP患

者30岁左右便无法独立生活并需要依靠轮椅。FOP患者异位骨化累及颈椎椎体导致跨节段

的桥接骨形成，引起颈强直。累及颞下颌关节会导致吞咽困难并出现体重减轻。累及中耳

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耳骨出现传导性的听力障碍，常见于儿童期或青春期患者。累及肋间肌、肋椎关节和胸椎

旁软组织会导致胸廓功能不全综合征（thoracicinsufficiencysyndrome，TIS），导致呼吸

困难，严重危害FOP患者生命安全。大多数患者死于TIS相关并发