神经元蜡样脂褐质沉积症诊疗指南（2025年版）.pdfVIP

55.神经元蜡样脂褐质沉积症

概述

神经元蜡样脂褐质沉积症（neuronalCeroidLipofuscinoses，NCLs），又名Batten

病，是一组遗传异质性溶酶体贮积病（lysosomalstoragedisorders，LSDs），特征为溶

酶体自发荧光蜡样脂褐质沉积并进行性脑萎缩，临床主要表现为癫痫，进行性认知、运动

能力下降和视力下降、丧失。该病于1826年由Stenge首次描述，认为其在儿童期起病，

临床表现为进行性痴呆和失明。1903年Batten在一种类似的临床疾病中首次描述了其神经

病理学：脑“部变性伴黄斑改变”。1963年Zeman和Alpert在家族性黑矇性痴呆患者脑内发

现其沉积物具有黄色自发荧光的特点，从而区别于其他代谢蓄积性疾病。1995年通过遗传

连锁分析方法发现了第一个与NCLs相关的基因。之后陆续发现该病各种族、各年龄组均

可发生，由于种群遗传原因，某些类型在某些地区富集或缺失。

既往根据患者的发病年龄，将NCLs分为4型：婴儿型(infantileneuronalceroid

lipofuscionsis，INCL；又称Haltia-Santavuor病)、晚发婴儿型(late-infantileNCL，LINCL；

又称Janský-Bielschowsky病)、青少年型(juvenileNCL，JNCL；又称

Batten-Spielmeyer-Vogt病，或简称Batten病)和成人型(adultNCL，ANCL；又称Kufs病)，

晚发婴儿型又有各种变异型（veryLate-infantileNCL，vLINCL)。后来，随着新的NCLs致

病基因及相关临床疾病不断被发现，国际神经学专家将NCLs定义为：一“种进行性脑部变

性疾病，大多合并视网膜变性，伴蜡样脂褐素或类似物质在细胞内贮积”，并于2012年提

出了更新的分类系统。新的分类系统包含7个维度，在考虑到生化和临床表型的同时，涵

盖了疾病的遗传背景特征，疾病分类根据致病基因进行简化和数字编码。迄今为止，基于

特定的致病基因，已经确定了13种NCLs亚型(CLN1-8，CLN10-14)。

病因和流行病学

NCLs患者共同的病理特征为自发荧光蜡样脂褐质（autofluorescentstoragematerial，

AFSM）沉积在中枢神经系统的神经细胞、皮肤上皮细胞和外周血淋巴细胞等细胞内，这

些沉积物在电镜下呈嗜锇颗粒状、曲线体、指纹体或直线体状结构。目前关于NCLs基因

的确切生理功能和疾病的病理机制尚不清楚，在不同类型NCLs患者中，这种特征性的

AFSM是含有不同的脂质和蛋白质的复合混合物。血涂片检查发现空泡淋巴细胞是CLN3

病的一个共同特征。每种类型的NCL都具有独特的病理机制，影响其溶酶体系统。实际上，

在NCLs患者中看到的许多病理表现在其他LSDs及其他神经退行性疾病中也常常可见。

CLN1病、CLN2病、CLN5病、CLN10病、CLN13病这5种NCLs是由可溶性溶酶

体蛋白缺陷所致，其他已知类型的NCLs都是由内质网、溶酶体或胞质小泡穿膜蛋白缺陷

所致。NCLs蛋白缺陷对不同区域和细胞类型的影响有所不同，大脑和小脑萎缩伴侧脑室

增大是不同NCLs患者的共有表现。现有的小鼠模型研究表明，丘脑和小脑是NCLs的易感

区域，在不同类型NCLs中也发现患者大脑皮层的体感觉区受到的影响比运动区域更早、

更严重。

对NCLs潜在病理和疾病机制的理解对于研发此类致死性疾病的治疗至关重要。虽然

NCLs患者蛋白质功能障碍、溶酶体贮积和神经元死亡的具体发生机制尚不清楚，但目前

已有各种NCLs研究动物模型。研究结果提示NCLs病理机制可能涉及溶酶体酸化、溶酶体

分选、自噬、半乳糖脑苷脂转运和钙稳态等细胞稳态功能。

NCLs虽然罕见，但是儿童最常见的神经退行性变病因。全球范围内的发病率和流行

率尚不明确，不同国家或种族中NCLs各个亚型的发病率有很大的差异。美国的NCLs估计

患病率为1/100万，意大利为1.2/100万，斯堪的纳维亚地区则高达1/