药理学学习资料:第二十章解热镇痛抗炎药.docVIP

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第二十章解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药是临床应用量最大,也是应用人数最多的一类药物。这类药物以阿司匹林为杰出代表。这类药物种类较多,应用广泛。有文献说美国每年消耗2万吨阿司匹林。 这类药物又称非甾体抗炎药(Nonsteroidal antiinflammatory agents,NSAID),又因为此类药物以阿司匹林为代表,又称阿司匹林样药物(Aspirin- like drugs),这类药物无成瘾性,故应用非常广泛。 〔历史〕(-) 金鸡纳树皮和其它一些植物在医学中的应用已有几个世纪。1829年,Leroux从中分出salicin,并证明其有解热作用;将其水解后,salicin产生glucose和salicylic alcohol,后者能转变成水杨酸。1875年,水杨酸钠用于解热、镇痛;1899年,Hoffman研究出乙酰水杨酸,后开发成新药,命名为aspirin(源自最初分出水杨酸的植物-Spiraea)。 由于天然来源价格昂贵,以后进行化学合成,并开发出了一系列的药物。 ? 解热镇痛抗炎的药理作用机制: 前列腺素(PG)的合成 花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是二十碳烯酸类的最重要的前体物质。它来源于食物,吸收后在体内以与甘油结合成磷脂的形式存在于细胞膜。当细胞受到刺激时,细胞膜上的磷脂酶(PLA2)被激活,作用于细胞膜上磷脂,释出AA。 游离的AA可经过两条途径被代谢:一条是环氧酶(cyclooxygenase, CO)途径,另一条是脂氧酶(lipoxygenase, LO)途径。 环氧酶途径:AA经CO途径主要生成PGs及其类似物。CO存在于细胞内质网内,AA在其作用下先形成不稳定的环内过氧化物PGG2和PGH2,它们的半衰期仅5分钟左右,很快被不同的酶作用而产生其它各种PGs及其类似物;在异构酶或合成酶的作用下,形成较稳定的PGE2、PGF2a和PGD2;在血栓素合成酶或前列环素合成酶作用下分别生成TXA2及PGI2。该两产物均不稳定,TXA2的半衰期仅30秒,很快水解变成几无活性的TXB2;PGI2在中性溶液中的半衰期为2-3分钟,水解成几无活性的6-酮-PGF1a。CO存在于所有组织中,但不同组织中PG合成酶系各种末端酶活性不同,因此不同组织形成的AA最终代谢产物有所不同。例如,血小板中TXA2合成酶最丰富,是体内合成TXA2的主要部位;血管壁内皮细胞中含丰富的PGI2合成酶,故其主要PG产物为PGI2;肾脏的环氧酶代谢途径主要生成PGE2及PGI2a。 脂氧酶途径:在LO作用下形成不稳定中间产物HPETE,继而形成HETE、LTs等。因为有5-、12-和15-三种脂氧酶,因而有不同的代谢类型,其中最重要的是5-LO途径,可产生各种LTs。5-LO在体内分布较局限,主要存在于白细胞、肺和气管等组织。 阿司匹林和相关的非甾体抗炎药通过抑制环氧酶而起作用,抑制PGG2、PGH2等产生;但因为增加了脂氧酶的代谢底物,可能会增加LTs的合成。 COX-1(构成型)和COX-2(诱导型)对抗炎药物的抑制敏感性不一样;由于COX-2分布于炎症组织参与PGs的合成,且不分布于胃肠道和肾脏,因此,选择性抑制COX-2抗炎效果好,且不会引起肾衰、胃溃疡等不良反应。 也可以用药物选择性抑制TXA2或PGI2的合成。 ? (二) 共同的作用机制* 通过抑制COX,减少PGs等自体活性物质的产生。抑制COX-2,产生药理作用;抑制COX-1,导致副作用,如溃疡、减少prostaglandin、thromboxane合 成。现在的药物一般均非选择性,发展选择性抑制COX-2的药物是研究的方向。 1 解热作用 Antipyretic effects 抑制中枢PGE合成。本类药物能使发热病人体温降致正常,但对正常病人体温无明显影响。(而氯丙嗪不仅使病人体温下降,也可使正常人体温降至正常以下),此类药物解热作用的原理是抑制PGE的合成。 病理条件下的体温升高情况: 应用注意 1) 适时使用:发热容易消耗体力,并引起头痛、失眠,导致各系统特别是CNS功能紊乱,小儿发热尤其容易引起惊厥,造成永久性的脑损害,在这些情况下应及时使用解热镇痛药以防病情加重。 2) 不能见热就用: 在大量出汗时慎用。大量出汗时体温骤降,易引起虚脱,特别是老弱患者。 3) 着重对因治疗: 机体发热只是一种现象,用药前应了解病因,着眼于治本。 2 镇痛和抗炎作用 Analgesic and antiinflammatory effects 组织损伤 粒细胞脱颗粒 溶酶体酶释放 炎性介质产生 致炎、致痛(LT、PAF、His、5-HT、kinin、PGE) 这些炎性介质使微血管扩张,血浆渗出增加,组织肿胀,

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