医学免疫学精品教学（复旦大学）4固有免疫应答.pptVIP

Hoffmann发现了果蝇中的Toll基因在抗真菌天然免疫中的关键作用。 发现关键受体蛋白，它们能够识别微生物对动物机体的攻击并激活免疫系统。霍夫曼1941年出生于卢森堡，现在法国斯特拉斯堡主持一家实验室，从事分子生物学研究。他当初的研究，以果蝇为对象。发芽的烟曲霉的hyphes在死果蝇的果蝇成虫扫描，死于感染的烟曲霉和覆盖着萌发菌丝电子显微照片（200×放大） 他大学本科时学的是生物化学，不过没有取得学士学位。后来他于1969年取得斯特拉斯堡大学的生物学博士。2007年成为法国科学院院长。 * Beutler发现小鼠中的Toll-like receptor 4 (TLR4, Toll样受体4)是细菌脂多糖(LPS, 也被称为内毒素)的受体并在宿主抗细菌感染中发挥关键作用 1998年，博伊特勒发现对脂多糖具有耐受性的老鼠体内含有一种特殊蛋白质，与霍夫曼在果蝇体内发现的蛋白质非常相似。这种蛋白质可以促使动物机体在受到外部致病性微生物攻击时产生免疫反应。现任美国斯克里普斯研究所基因学和免疫学教授。他与免疫系统相关的研究，以实验鼠为对象。 布鲁斯·博伊特勒：（Bruce A Beutler，1957年12月29日－）美国免疫学家和遗传学家，出生于伊利诺伊州芝加哥。他于1981年在芝加哥大学获得医学博士学位（MD），之后在纽约的洛克菲勒大学和达拉斯的德克萨斯大学从事科学工作，并发现了LPS（细菌脂多糖）受体。1981年23岁获得医学博士学位。 他目前是位于达拉斯的得克萨斯大学系统西南医学中心宿主防御(Host Defense)遗传研究的主任；他同时担任位于加州拉霍亚的斯克里普斯研究所的教授和遗传部门的主任。他的父亲欧内斯特·博伊特勒是名血液学家和遗传医学家，也是该研究所的教授和部门主任。 * TLR为I型跨膜糖蛋白，胞外结构域由19—25个前后相连的片段所组成，各片段包括24～29个氨基酸残基，带有x-L-x-x-L-x-L-x-x基序(L为亮氨酸，x为任意氨基酸)，称为富含亮氨酸的重复体(1eucine-rich repeat，LRR)，简称亮氨酸重复序列。整个胞外结构域弯曲成马鞍状，其中的LRR部分构成配体结合区。TLR跨膜分子胞内段为TlR结构域(TIR：Toll／IL-1 receptor)，为所有TLR及IL-1R分子胞内段所特有，此为IL-IR和TLR共属一个家族的原因。但IL-1R胞外区不带有LRR，而是由三个Ig样结构域所组成。TIR结构域有三个保守的氨基酸序列，称为1、2、3框(box)。借此，该结构域可以与胞内其他带有相同TlR结构域的分子发生相互作用，由后者启动信号传递。 TLR表达于各种免疫细胞，如Mv、DC、B细胞和某些T细胞，也见于非免疫细胞如成纤维细胞和表皮细胞。其表达可受病原体、细胞因子及应激因素的调变。 不同家组成员，启动的信号转到通路，参与的衔接蛋白和蛋白激酶可能不同。Janeway等人在1997年发现的TLR4分子 。TLR4蛋白的研究被《科学观察》（Science Watch）杂志列为2001年十大生物科学重要进展之一。 LPS首先与血清的LPS结合蛋白（LPS-binding protein,LBP）结合，然后再结合于细胞表面的CD14分子。CD14通过GPI锚定于细胞膜。LPS以LPS－LBP-CD14三体复合物形式活化TLR4信号传导。同时结合于TLR4胞外区的MD-2对LPS信号传导也有重要作用。TLR4是在人类发现的第一个Toll相关蛋白，其信号转导可以通过核因子кB(NF-кB)激活细胞因子基因转录，如IL-1、IL-6和IL-8，介导B7家族成员表达活化，进而通过APC而活化Ｔ细胞。众多研究结果表明，TLR4对配体的识别需要其他蛋白的协同作用，目前认识较多的是CD14和MD-2分子。CD14以GPI锚定在巨噬细胞表面或以分泌性蛋白的形式存在，是LPS的高亲和力受体，但缺乏信号传导功能。与之相反，作为LPS的低亲和力受体的TLR4却可以传导刺激信号。二者结合即可形成具备高亲和力结合和信号传导功能的受体复合体。MD-2是晚近发现的一个可溶性蛋白分子，通过与TLR4结合来提高TLR4对LPS的敏感性，并可增加TLR4受体的稳定性。????如图所示，LPS与TLR4复合物结合后引发的下游事件主要包括以下几个方面：①MyD88通过TIR区与TLR4胞内区的TIR区结合，作为接头蛋白招募IRAK(IL-1受体相关激酶); ②IRAK结合TRAF6（TNF受体相关因子从而活化TAK1;③后者引发NIK(NF-кB)诱导激酶）活化并与IKK α / β (1-кB激酶)形成复合物，作用于I-Кb,使之降解而激活NF-КB;此外，TRAF6还可以结合ECSIT，激活MAP途径，活化NF-к