PTPN22基因多态性与类风湿关节炎发病的相关性研究.docVIP

精品论文 参考文献 PTPN22基因多态性与类风湿关节炎发病的相关性研究 张培莉 杨发满 刘冀（青海大学附属医院老年二科 青海西宁 810001） 【关键词】类风湿关节炎 基因多态性 PTPN22 【中图分类号】R392 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0079-02 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以慢性、进行性、侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫病。疼痛、关节变形和身体功能下降导致永久的功能丧失并且降低了生活质量。病因尚不明确，但遗传和环境在发病机制中起着潜在的作用，文献报道遗传因素可以解释的易感性占50-60%。 迄今为止，研究最深入、与RA发病相关性强的是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）Ⅱ类分子。遗传对RA的影响使人们对主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex,MHC）以外的基因进行研究。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异引起的DNA序列多态性，在人群中的频率大于1%，它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNPs在不同人群中的分布频率存在差异，这些差异可以代表某一种族或人群间的遗传差异。大规模筛选中使用1200个SNP，在蛋白络氨酸磷酸酶非受体型22（protein tyrosine phosphatase noereceptor 22，PTPN22）基因的等1858个核苷酸发现了一个新的相关位点。 PTPN22定位在1p13.3-p13.1，编码淋巴样特异性磷酸酶（lymphoidproteintyrosinephosphatasesLyp），lyp是一种细胞内的蛋白酪氨酸磷酸酶，可以对激酶Lck、Fynhe、Zap-70去磷酸化，这在T细胞信号转导中起很重要的作用[1]。Lyp可以结合受体分子Grb2（growthfactorreceptor-boundpotein2）从而下调细胞信号传导的调节功能[2]。PTPN22基因的一个单核苷酸多态性，即1858C转换为1858T，使密码子620编码的P1基序中一个高度保守的关键氨基酸由精氨酸转变为色氨酸（R620W），导致LYP不能正常发挥作用，增加了个体对自身免疫性疾病的易感性[3-4],但潜在的机制尚未完全了解。 Begovich等2004年首先报道了PTPN22 1858T变异和1型糖尿病发生有关[5]。Steer等对英国人群的研究发现PTPN22 1858T变异不仅与RA的发生有关，与RA病情的严重程度也相关[6]。Martin等对西班牙、荷兰及挪威人群研究发现PTPN22 1858T变异是类风湿关节炎发病独立危险因素[7]。Totaro等报道在意大利人群中PTPN22 C1858T与RA的发生有关[8]。然而，PTPN22 1858T变异与RA发病相关性仅局限于欧美等高加索人群中，该位点在亚洲人群中并不存在多态性。Ikari等对1124例日本RA和453例健康对照者的研究发现PTPN22 1858T等位基因频率极低[9]。张志红等中国15个人群的研究发现，汉族人群中T碱基的频率为零[10]。广州赵丽等的研究也未发现中国人群中T碱基的存在[11]。柏素云等对中国山东RA患者的研究也发现PTPN22基因频率很低[12]。李倩等对云南RA人群研究发现PTPN22 1858T等位基因频率与RA无显著相关性[13]。总体来说，亚洲人群1858位点虽有突变，但未达到多态性水平。 日本学者Kawasaki等通过对1型糖尿病患者PTPN22全基因扫描的研究发现日本人群有5个新的SNP位点，其中-1123Ggt;C突变可能是另外一个与自身免疫病发病相关的突变位点[14]。黄建军等研究表明PTPN22 G1123C不同基因型RA患者血清葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）浓度具有显著性差异，提示T淋巴细胞抗原刺激反应性对GPI浓度可能有影响 [15]。 此外，PTPN22其他位点与RA相关性的研究，国内学者报道PTPN22 rs1310181总体无显著差异。PTPN22 r态性位点的检测并未发现突变碱基的存在[16]。 目前多项研究显示，PTPN22 1858Cgt;T在我国多个区域汉族人群中比例非常低，并与所研究RA人群无明显相关性，PTPN22 1123Ggt;C与我国部分区域汉族RA人群发病