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5a-还原酶抑制剂与BPH 内容 BPH病因假说 5a-还原酶抑制剂(5ARIs)的研发史 5ARIs的比较 2种5ARs的特点 5ARIs对DHT的抑制 临床疗效比较 理论基础 BPH病因假说 John Hunter在1786年发现阉割公牛的前列腺较正常公牛小,认为前列腺组织对雄激素有依赖性 1940年,Huggins和Steven研究了3例重症BPH患者去势后前列腺组织学的变化情况，第一次提出睾酮在BPH发生中的作用 1960年,吴阶平等发现太监的前列腺无法触及或发育不全,认为睾丸激素对前列腺的发生发展具有重要作用 BPH病因假说 1968年，Bruchovsky和Wilson确定了双氢睾酮(DHT)－而非睾酮－是前列腺中的主要雄激素，提出DHT可能是在前列腺内起主要雄激素作用的介质的假说 1974年开始，先天性假两性畸形模型的发现证实了DHT对前列腺的促生长作用 BPH病因假说 出生时外生殖器呈女性状 成年后外生殖器与正常男性相同，有正常的性功能，有的能生育 胡须、体毛稀少，不出现男性脱发，没有痤疮 血清睾酮水平正常 血清DHT约为正常人的1/3 前列腺终生很小，不发生 BPH 睾酮与双氢睾酮对男性性分化的作用 内容 BPH病因假说 5ARIs的研发史 5ARIs的比较 2种5ARs的特点 5ARIs对DHT的抑制 临床疗效比较 理论基础 5ARIs的研发史 出生时外生殖器呈女性状 成年后外生殖器与正常男性相同，有正常的性功能，有的能生育 胡须、体毛稀少，不出现男性脱发，没有痤疮 血清睾酮水平正常 血清DHT约为正常人的1/3 5a-还原酶缺乏 前列腺终生很小，不发生BPH 5ARIs的研发史 先天假两性畸形模型的发现，使人们认识到5a-还原酶的重要性 科学家们推论在外生殖器发育成熟后，如果针对性的抑制5a-还原酶，就有可能研制出一种能缩小前列腺、缓解下尿路症状、治疗男性脱发和痤疮的药物 从1975年起，众多以5α-还原酶为作用靶点的药物进行了研发 5ARIs的研发史 1982年，非那雄胺被研发，动物研究表明可以降低DHT、缩小前列腺体积 1986年开始进入人体试验 1989年发表了临床I期试验结果 1992年发表临床III期试验结果，同年非那雄胺获得美国FDA批准上市 5ARIs的研发史 1992年5a-还原酶同功酶的发现，推动人们研发能同时抑制I型和II型的药物，因为理论上这种药物应该可以更强的降低DHT，获得更好临床疗效 1993年，双重抑制化合物GG745（度他雄胺）被研发 1998年，度他雄胺早期临床研究结果发表 2002年，度他雄胺临床III期试验结果发表，同年获美国FDA批准上市 5ARIs的研发史 出生时外生殖器呈女性状 成年后外生殖器与正常男性相同，有正常的性功能，有的能生育 胡须、体毛稀少，不出现男性脱发，没有痤疮 血清睾酮水平正常 血清DHT约为正常人的1/3 II型5a-还原酶缺乏 I型5a-还原酶正常 前列腺终生很小，不发生 BPH 总结-5ARI的出现 5ARIs的研发史 非那雄胺与度他雄胺是应用于临床的两种5a-还原酶抑制剂，其绝对有效性和安全性均已通过跟安慰剂的比较得到验证 双重抑制 vs. 特异性抑制，有何差异？ 内容 BPH病因假说 5ARIs的研发史 5ARIs的比较 2种5ARs的特点 5ARIs对DHT的抑制 临床疗效比较 理论基础 5ARIs的比较 5ARIs的比较 5ARIs的比较 I型5a-还原酶主要表达于前列腺外组织如皮肤、肝脏，少量分布于前列腺内 II型5a-还原酶主要表达于前列腺 无论从表达水平还是酶活性来看，II型5a-还原酶都是前列腺内主要的5a-还原酶 内容 BPH病因假说 5ARIs的研发史 5ARIs的比较 2种5ARs的特点 5ARIs对DHT的抑制 临床疗效比较 理论基础 5ARIs的比较 5a-还原酶催化血清及前列腺内的睾酮转化为DHT 血清内的DHT可通过体循环进入前列腺 DHT是前列腺内最主要的雄激素 5ARIs的比较 出生时外生殖器呈女性状 成年后外生殖器与正常男性相同，有正常的性功能，有的能生育 胡须、体毛稀少，不出现男性脱发，没有痤疮 血清睾酮水平正常 血清DHT约为正常人的1/3，与非那雄胺对BPH患者血清DHT的抑制程度相似 II型5a-还原酶缺乏 前列腺终生很小，不发生BPH 体内I型5a-还原酶正常 5ARIs的比较 5ARIs的比较 血清DHT抑制=临床疗效？ 内容 BPH病因假说 5ARIs的研发史 5ARIs的比较 2种5ARs的特点 5ARIs对DHT的抑制 临床疗效比较 理论基础 比较研究 5ARIs的比较-临床疗效 间接比较：在不能保证两组比较人群基