小檗碱改善2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的机制研究_WORD.docxVIP

·药学研究·

Δ基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目（No；广东省中医药局中医药科研项目（No；广州中医药大学校院联合科技创新基金项目（No.GZYZS2024U07）

＊第一作者硕士研究生。研究方向：糖尿病及心血管活性药物评价和作用机制。E-mail：1796255334@

#通信作者助理研究员，博士。研究方向：糖尿病及心血管活性药物评价和作用机制。E-mail：donggengting@163.com

小檗碱改善2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的机制研究Δ

李怡＊，康舒羽，王琪文，黄曼婷，曾聪彦，童隽，董更婷#

广州中医药大学附属中山中医院中药药理实验室/国家中药现代化工程技术研究中心-医院制剂转化分中心，广东中山528400）

中图分类号R965文献标志码A文章编号1001-0408（2025）16-1975-06

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2025.16.04

摘要目的探讨小檗碱通过调节神经酰胺改善2型糖尿病（T2DM）合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的潜在机制。方法取血糖水平＞11.1mmol/L的db/db小鼠（即T2DM模型小鼠）32只，分为模型组，小檗碱低、高剂量组[100、200mg/（kg·d）]和二甲双胍组[300mg/（kg·d）]，每组8只；另取wt/wt小鼠8只，作为正常对照组。各组小鼠灌胃相应药液或水，每天1次，持续6周。观察小鼠实验期间的体重变化，并分析其末周体重差异；末次给药后，观察各组小鼠的体型，检测其空腹血糖（FBG）水平和血脂指标[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]含量；检测其空腹胰岛素（FINS）水平并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素敏感性指数（ISI）；检测其肝脏质量、肝脏指数和血清肝功能指标[丙氨酸转氨酶（AST）、天冬氨酸转氨酶（ALT）]水平，观察肝组织病理学变化，检测其肝组织中脂肪酸合成相关蛋白[固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）、脂肪酸合酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）]的表达。收集正常对照组、模型组、小檗碱高剂量组小鼠血清样本，进行非靶向脂质组学分析并验证。结果与模型组比较，小檗碱低、高剂量组小鼠肝组织细胞排列紊乱、脂质空泡等病理改变均得以改善；其末周体重，FBG水平，TC、TG、LDL-C含量，HOMA-IR（小檗碱低剂量组除外），肝脏质量和肝脏指数，AST、ALT水平，以及SREBP1、FASN、ACC1蛋白的表达均显著降低或下调，而HDL-C含量、FINS水平（小檗碱高剂量组除外）、ISI（小檗碱低剂量组除外）均显著升高（P＜0.05）。共鉴定出21个潜在差异代谢物，含多种神经酰胺；上述代谢物主要富集于鞘脂代谢、甘油磷脂代谢等通路；验证实验结果显示，高剂量小檗碱可显著降低模型小鼠血清神经酰胺含量（P＜0.05）。结论小檗碱可减轻T2DM合并MAFLD小鼠的胰岛素抵抗，改善其肝脏受损和脂质沉积，上述作用可能与降低神经酰胺含量有关。

关键词小檗碱；2型糖尿病；代谢相关脂肪性肝病；非靶向脂质组学分析；鞘脂代谢；神经酰胺

Studyonthemechanismofberberineinimprovingdiabetesmellitustype2combinedwithmetabolic-associatedfattyliverdisease

LIYi，KANGShuyu，WANGQiwen，HUANGManting，ZENGCongyan，TONGJun，DONGGengting

PharmacologyLaboratoryofTraditionalChineseMedicine，ZhongshanHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedtoGuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine/HospitalPreparationTransformationBranch，NationalEngineeringResearchCenterforModernizationofTraditionalChineseMedicine，GuangdongZhongshan528400，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToinvestigatethepotentialmechanismofberberin