Fractalkine与慢性肾脏病.docVIP

精品论文 参考文献 Fractalkine与慢性肾脏病 马振华1 白光辉2（1青海大学医学院 青海西宁 810001;2青海大学附属医院肾内科 青海西宁 810001） 【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）39-0024-02 【摘要】 慢性肾脏病是各种原因引起的肾脏结构和功能障碍（肾脏损伤病史＞3个月）, 包括肾小球率过滤（GFR）正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因的GFR下降（GFR＜60ml/min）超过3个月。据调查，慢性肾脏病的发病率约占总人口的11％，随着人们预期寿命的增加和糖尿病肾病发病率的增长，这个比例在未来还将进一步增加。Fractalkine（FKN）是近年发现的一种趋化因子，随着人们对FKN及其受体在肾脏疾病中作用的了解，其可能成为治疗靶点。现对FKN与慢性肾脏病之间的关系进行简要综述。 【关键词】 Fractalkine FKN 慢性肾脏病 FKN是目前所发现CX3C类趋化因子的唯一成员，也是至今所发现的分子量最大的趋化因子，其具有特殊的粘附作用，介导炎症反应和疼痛觉，并涉及众多的炎症性疾病和恶性肿瘤的发病机制和进展[1]。据调查，FKN几乎参与了所有肾脏疾病的发生与发展，现对FKN及其受体的结构、功能在肾脏疾病中的作用综述如下。 1 FKN的结构及功能 FKN是由373个氨基酸组成的大分子蛋白，含有多个结构域，有膜结合型和分泌型两种形式存在,膜结合型分三段：①胞外段：头部氨基端为CX3C趋化因子结构域延伸到血管腔[2]，下接一段富含Gly、Pro、Ser、Thr的黏蛋白样的茎状结构，②跨膜段：含18个疏水的氨基酸残基；③胞内段：含37个氨基酸残基[3]。分泌型FKN的相对分子质量为95u，结构上只含有趋化蛋白功能区和一部分粘蛋白样结构区[4]。 FKN在血管内皮细胞、神经细胞表面及非造血组织中均有表达,在上皮细胞高表达，既有趋化作用又有黏附功能，参与白细胞向炎症组织的游走[3]，因为内皮是白细胞跨膜转移的第一道屏障，因此内皮细胞表面的FKN在控制炎性渗出上发挥关键作用。膜结合型FKN在内皮细胞表面的表达可以因TNF-alpha;，IL-1,LPS等炎症细胞因子上调[4]。分泌型FKN对单核细胞、NK细胞和T细胞有较强趋化活性。 2 FKN受体及其作用 FKN吸引白细胞并通过结合到白细胞受体CX3CR1而固定白细胞。CX3XRl属于G蛋白偶联受体超家族，由7个疏水性的跨膜区和G蛋白异三聚体组成，通过G蛋白alpha;亚基与ATP或ADP的结合，调节下游信号。CX3XRl在中性粒细胞、单核细胞、T细胞以及一些实质器官均有表达，它是跨膜结构域受体，介导细胞黏附到FKN并不需要G蛋白激活。实验证明CX3XRl是FKN的唯一受体，表达CX3XRl的细胞与分泌型FKN具有高度亲和力，CX3XRl细胞结合到FKN比血管黏附分子更快，并且结合后并不移动。 3 FKN与肾脏疾病 各种原因引起的肾脏疾病都有可能发展成慢性肾脏病，据调查，目前慢性肾脏病主要的病因有糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化、原发性和继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变等。 3.1 FKN与糖尿病肾病 2型糖尿病已成为肾功能衰竭最普遍原因，因此，揭示糖尿病肾病的发生和发展机制就显得尤为重要。有证据表明糖尿病肾病涉及炎症细胞，肾组织巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞产生的各种活性氧簇、致炎因子、金属蛋白酶和生长因子，在糖尿病肾病中调节局部反应和增强炎症[5]。根据Kikuchi等的研究，高血糖状态、糖基化终产物生成和细胞因子活化能诱导FKN增表达，反之FKN增量表达和CX3CR1阳性细胞浸润又在糖尿病肾病早期进程中发挥重要作用，进而导致糖尿病肾病进一步发展。 3.2 FKN与肾炎 有证据已经表明肾脏炎症与大量单核细胞浸润有关，FKN能有效介导单核细胞黏附和趋化, 使其在肾小球这种高血流量组织中发挥白细胞聚集作用，此外对内皮细胞上白细胞的转运也起关键作用。Inoue等发现FNK拮抗剂可以延迟狼疮性肾炎的发生并改善疾病发展过程，证明FKN与狼疮性肾炎有关。而It0等则发现肾小球中FKN表达和CX3CR1阳性细胞募集在迁延性系膜增生性肾小球肾炎起重要作用。Durkan等[6]研究显示FKN大部分在肾小球上皮细胞的顶膜处表达，表明其对肾小管间质性炎症中粒细胞的募集和滞留发挥特殊作用。研究表明，新月体形成时的起始病变在毛细血管，FKN诱导淋巴细胞、单核巨噬细胞向特定部位迁移,后沉积于毛细血管壁，