欧美肿瘤药评价策略简介及思考(二).docVIP

发布日期 栏目 化药药物评价综合评价 标题 欧美肿瘤药评价策略简介及思考（二） 作者 唐健元 张磊 部门 正文内容 审评二部? 唐健元? 张磊 ? （二）EMEA观点1.终点指标的考虑①Ⅰ/Ⅱ期探索阶段????? EMEA认为细胞毒类化合物采用毒性反应和肿瘤应答是恰当的活性指标。在特定情况下，规定期限内的瘤体稳定可以被认为是一个比瘤体应答更合适的抗瘤活性指标。在细胞毒类药物的剂量探索过程中，起始剂量通常基于动物试验中没有严重毒性的剂量，而毒性限制剂量（Dose-limiting toxicities，DLT）和最大耐受量（Maximum tolerated dose，MTD）是一个可接受的终点。除上述指标外，还可以观察其TTP/PFS、OS、肿瘤标记物和其它反映药物活性的动态指标。患者基线时疾病症状明显者，可鼓励对症状控制进行评估。当此类药物研究出现以下几种情况时，应尽早终止试验：一是发现抗瘤活性太低；二是出现不可接受的毒性反应；三是有迹象表明其蓄积毒性可阻止该药的进一步使用。????? EMEA认为在非细胞毒药物（如单克隆抗体和免疫调节剂）的设计上，毒性反应不再是一个可接受的剂量终点，而采用ORR来反映药物的抗瘤活性可能也不太适合。由于TTP更适合反映此类药物的抗瘤活性和研究设计，故EMEA强调在受试者入组上一般纳入已经证实有疾病进展的患者，并采用短期的肿瘤评价策略。但不同于细胞毒类药物的是非细胞毒药物在Ⅰ期试验中可采用健康受试者，而不是肿瘤患者。????? 进行联合治疗是为提高抗瘤效应和减少毒性，其选择原则在于不叠加毒性和作用机制或耐药性。观察其抗瘤活性的指标可选择ORR、PFS或TTP。在联合治疗的剂量研究中一般选用每个药物单药治疗时推荐剂量的1/2，也可以是某个药物单药治疗时推荐的足量，同时降低其它药物剂量（50％甚至更少）。②Ⅲ期确证阶段????? EMEA认为在确证性试验中可被接受的主要终点有OS和PFS/DFS。如果选用PFS/DFS作为主要终点，则OS可作为次要终点，反之亦然。当OS被作为次要终点时，其样本量和随访期限应取决于主要终点的结果，二线治疗的有效性和活性、以及预期生存应在对比了受试药和对照药的疾病进展和安全性结果之后作出判断。但是为确保对这个终点指标没有相关的负面影响， OS治疗效应的评估应足够精确。如果与对照药相比估计两者主要区别在于毒性，那么OS通常是最恰当的主要终点。同样，如果不能建立有效的二线治疗证据以及预计从疾病进展到死亡的时间很短，OS被认为是最恰当的终点指标。当预计进一步治疗对OS有影响时，PFS则是最合适的终点指标。同样，如果目的是在于显示非劣效并建立有二线治疗的有效性证据，同时历史数据的质量足以充分确定非劣效界值，那么PFS/DFS通常被选作主要终点指标。如果PFS作为主要终点，最佳肿瘤应答及进展应被独立评价和确认。像TTP、TTF或无事件生存期（Event-free survival，EFS）等替代终点很少恰当。????? 如果结合到抗瘤效应，并能在适当的盲法条件下和尽可能最小化其他偏倚的条件下实施，对肿瘤相关症状的改善可作为一个有效的治疗活性指标，甚至是主要终点。在某些特别情况下，肿瘤症状的进展时间也可作为一个充分的主要获益指标。????? 如果没有进一步的合适理由，ORR在确证性试验中不是一个可接受的主要终点。但需要骨髓移植的急性白血病患者是一个例外，只要有成功移植和无白血病的生存期数据支持，此时CR就是一个可接受的主要终点。????? 肿瘤标记物可用于反映肿瘤负担，并联合其它肿瘤负担指标来判断肿瘤应答和进展，如多发性骨髓瘤和M成分。????? 无论是选择OS还是PFS作为主要终点，ORR和瘤体稳定率应每3个月报告一次。在双盲研究中，特别是在姑息治疗的情况下，通常用健康相关的生活质量（Health related quality of life, HRQoL）量表是合适的。2.临床试验设计的考虑????? 在多数进行性疾病中，疗程一般为持续到疾病进展或出现无法接受的毒性以及无法耐受。化学保护剂需要采用复合终点来检验安全性的改善和抗瘤活性非劣效的假设，例如可通过增加细胞毒药物的剂量来证实抗瘤活性得到加强而毒性没有增加。新辅助化疗的目的在于整体结果的改善和最大限度的器官保留，此类研究至少应证实DFS/PFS的非劣效。当用辅助化疗针对已明确发病部位的肿瘤如乳腺癌和结肠癌，并基于DFS、安全性和生存期数据的风险-获益评估认为受试药有益，那么更为充分的生存期数据可放在上市后研究。在某些情况下以及对药物毒性的担忧，需要证实药物治疗有益于OS。????? 关于特殊人群，由于在许多适应症中老龄患者代表了大多数的患者人群，