系列C3α-位芳基取代的四氢吡咯并吲哚骨架衍生物的合成.pdfVIP

Vo1．34 高 等 学校 化 学 学报 NO．4 2013年4月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 846～852 doi：10．7503／cjc 系列 C3a．位芳基取代的四氢吡咯并吲哚 骨架衍生物的合成 孔 晨 ，王 雨 ，王 霞 ，王 琼 ，宋 颢 (1．四川大学华西药学院，靶向药物与释药系统教育部重点实验室，成都 610041； 2．四川大学华西第二医院西部妇幼研究院分子与转化医学实验室，成都 610041) 摘要 通过银促进的傅．克反应可以合成系列 C3a一位为不同类型芳基取代的四氢吡咯并吲哚骨架的类天然 产物．在该合成方法的基础上，发现C3a一位分别为对乙酰氨基苯基取代和甲基吲哚取代的四氢吡咯并吲哚 类衍生物3a和3b对多种肿瘤细胞均表现出微摩尔级的活性，是具有重要临床应用前景的药物候选化合物． 为了进一步研究该类化合物的成药性及其构效关系 ，以化合物3a为前体化合物合成了一系列类天然产物 (化合物4—17)，对其抗肿瘤活性进行了研究，并初步探讨了其构效关系．所合成化合物的结构经 HNMR、 ”CNMR和HRMS分析确证．本研究为该类化合物的临床前研究奠定了基础． 关键词 四氢吡咯并吲哚生物碱；衍生物；抗肿瘤；构效关系 中图分类号 0629．31 文献标志码 A 具有四氢吡咯并吲哚骨架的生物碱是一类以其 C3ot．位季碳上具有芳杂环取代、烷基取代或芳基 取代为结构特征，生物活性多样的重要天然产物 ，如 Eseroline和Esermethole具有类吗啡活性l2； Debromoflustramine，Pseudophrynaminol和Debromourchordamine具有显著的抗癌活性 和抗菌活性 l5； 毒扁豆碱及其衍生物Phenserine 具有显著的乙酰胆酯酶抑制活性 71；阿地咪、乙酰阿地咪及其衍生 物甲酰阿地咪具有显著的抗肿瘤多药耐药活性 ’加J．鉴于此，具有四氢吡咯并吲哚骨架的天然产物及 其衍生物的合成一直是药物化学研究领域的热点之一_1．本课题组 ¨ 在开展 甲酰阿地咪二代的合 成研究中发现，通过银促进的傅一克反应可以高效完成该类天然产物母核上的C3a一位季碳中心c—c 键的构建 (如Scheme1所示)，这一发现不仅提供了一种简洁的构建上述 C3a一位季碳中心的方法，更 为含多种类型C3a一位芳基取代的四氢吡咯并吲哚骨架的类天然产物的合成及药物先导化合物的发现 提供 了契机． c… +舢 丝呈 !! cOOMe CH2C12，_78℃，3l％—92％ Boc Boc Boc Boc ： ∞ Me Vindolme Scheme1 AgBF4-catalyzedC3a-arylationofcompound1 本文对先期合成的系列C3a一位芳基取代衍生物 3的抗肿瘤活性进行了研究，发现C3a一位分别为 对乙酰氨基苯取代的化合物3a和甲基吲哚取代的化合物3b对宫颈癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、喉 癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌和白血病细胞等多种常见肿瘤细胞均表现出微摩尔级的抗肿瘤活性(如 表 1所示)，具有 良好的临床抗肿瘤应用前景． 收稿 日期：20121·0-11． 基金项 目：国家 自然科学