ppars 脂代谢调适与胰岛素增敏治疗药物的作用靶标.pdfVIP

维普资讯 中国药理学通报 ChinesePh“rmacologicalBulletin 2004Mar；20(3)：241～4 ·241 ‘ ◇讲座与综述◇ PPARs：脂代谢调节与胰岛素增敏治疗药物的作用靶标 徐 成 王莉莉 曹颖林 李 松 (军事医学科 学院毒物药物研究所 ，北京 100850) 中国图书 分 类 号 R 344；R 392．11；R 587．1；R 589．2； 转录因子 。PPAR与配体结合后，再与视黄酸类受 R 972．6：R 977．15 体 (RXR)形成异二聚体 ，然后与所调节基因启动子 文献标识码 A 文章编号 1001—1978(2004)03—0241-04 上游的过氧化物酶体增殖物反应元件 (PPRE)结合 摘要 过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARs)是核受体超 而发挥转录调控作用 。 家族成员之一。PPARa、PPAR7可分别被氯 贝特类和 TZD PPAR包括 6个功能结构域一 。氨基端 的A／B 类药物特异性激活 ，调节脂代谢 、改善胰 岛素抵抗 ；有研究表 区具有不依赖配体的转录激活功能 。位于受体分子 明 PPARI3也参与脂肪代谢 。因此 ，以 PPARs为药物靶标 ， 中部 的C区是 DNA结合 区(DBD)，由 66个氨基酸 发现和优化单一或双重激动 剂将为肥胖和 2型糖尿病的预 组成，并含有两个锌指结构，能将受体定位于特异的 防和治疗提供有效药物 。 DNA 序 列 上 。羧 基 端 E／F 区 是 配 体 结 合 区 (LBD)，除与配体结合的功能外 ，还可 以与 RXR形 关键词 PPARs；脂代谢 ；胰 岛素抵抗 成异二聚体 。D区作为铰链区连接 DBD和 LDB。 肥胖是全球的世纪病 。肥胖患者体 内脂肪组织 大多数组织 中都 有 PPARs的表 达 ，但 PPAR 增多、脂肪细胞增大 、细胞 因子分泌紊乱 以及脂代谢 的 3种亚型 (a、8、了)在各组织 中表达水平高低不 失调 ，都导致机体对胰岛素敏感性的降低 ，最终可诱 同 。PPARa主要存在于与脂肪酸分解代谢密切 发 2型糖尿病 的发生 。因此 ，减轻肥胖 、改善脂代 相关 的组织 中，包括肝脏 、肾脏 、心脏 以及肌 肉中。 谢、降低肥胖患者体脂水平是预防和治疗肥胖并发 目前认为 ，PPARa在肝脏脂代谢 中发挥重要作用 。 糖尿病 的重要措施 。 PPARy主要表达于脂肪组织 中，由于启动子和拼接 PPARs(peroxisomeproliferators—activatedre— 方式不同可 以分为 PPARyl和 PPARy2两个亚型， ceptors)，是核受体超家族成员之一 ，能同时调控多 两者仅 有 N 端 序列 不 同。PPARyl和 PPARy2 种基因表达 ，参与了脂肪细胞分化 、脂代谢调节等重 mRNA在皮下脂肪组织中有丰富表达，但在肝脏和 心脏 中表达量较少 。近年发现在骨骼肌 中PPARyl 要的生理过程 。氯贝特类和噻唑烷二酮 (TzD)类药 也有表达，但 比脂肪组织低 10～30倍一。P