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青年学者在国际顶级学术会议上作专题发言

各位同仁、尊敬的评审专家、线上线下的各位同行：

今天，我想和大家分享我们团队在“基于多模态生物先验约束的生成式AI药物设计”领域的必威体育精装版探索。这一研究始于一个朴素的观察：全球药物研发平均周期长达10-15年，成功率不足10%，而传统计算机辅助药物设计（CADD）虽能缩短周期，却常因依赖专家经验或单一模态数据（如分子结构），陷入“高相似性陷阱”——生成的分子与已知药物过于接近，难以突破成药性瓶颈。我们的问题很直接：能否让AI在“天马行空”生成新分子的同时，自带“生物合理性”的“导航系统”？

一、从“无约束生成”到“有规则创造”：问题的再定义

过去五年，生成式AI在药物设计领域的应用主要集中于基于SMILES字符串的自回归模型（如GPT分子版）或基于图结构的生成模型（如MolGAN）。这些模型虽能快速生成大量分子，但存在两个关键痛点：其一，生成的分子常因忽略三维空间构象或生物活性位点信息，导致“化学上合法但生物上无用”；其二，模型的“黑箱”特性使得研究者难以理解“AI为何选择这个分子”，限制了人机协同优化的可能性。

我们的思路是：将生物医学领域的先验知识（如蛋白质-配体相互作用规则、ADMET性质（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）的结构决定因素、已知药物的构效关系（SAR））编码为AI的“内置规则”，让生成过程从“随机漫步”变为“目标导向的探索”。这需要解决三个技术挑战：如何跨模态融合分子结构、蛋白质靶点、生物活性等多源数据？如何将定性的生物先验转化为可计算的约束条件？如何在生成过程中动态平衡“创新性”与“合理性”？

二、技术路径：多模态融合的约束生成框架

我们构建了一个名为BioDiff的生成式框架，核心是将扩散模型（DiffusionModel）与生物先验约束模块深度耦合。选择扩散模型，是因为其生成过程的“去噪”特性天然适合引入外部约束——在每一步去噪中，我们可以通过梯度引导调整分子的生成方向。

第一步：多模态数据预处理与表征学习

传统生成模型通常仅使用分子的二维结构（SMILES）或三维构象（PDB），而我们整合了四类数据：（1）小分子的SMILES、三维构象及理化性质（如LogP、分子量）；（2）蛋白质靶点的三维结构（来自PDB数据库）及关键活性位点信息；（3）已验证的生物活性数据（如IC50、Ki值）；（4）已知药物的ADMET性质数据库（如LiverTox、PharmGKB）。

为解决多模态数据的异质性问题，我们设计了“分层嵌入”策略：对小分子，使用图神经网络（GNN）提取原子-键的局部特征和分子全局特征；对蛋白质，通过基于注意力机制的结构编码器（如AlphaFold启发的折叠特征提取）获取活性口袋的几何与化学特征；对生物活性数据，采用时间序列编码器捕捉剂量-反应关系的动态模式。最终，四类数据被映射到同一低维语义空间，形成“分子-靶点-活性”的联合表征。

第二步：生物先验约束的编码与注入

我们将生物先验分为两类：硬约束（如必须满足的ADMET阈值，如CYP450抑制概率30%）和软约束（如与已知药物的骨架跃迁合理性，或与靶点活性位点的形状互补性）。硬约束通过阈值截断直接过滤生成结果；软约束则通过设计“约束损失函数”融入扩散模型的训练过程。

例如，针对“与靶点活性位点的结合潜力”这一软约束，我们引入了“几何匹配得分”（GeometricMatchingScore,GMS），通过计算生成分子与靶点活性口袋的范德华力重叠、氢键匹配数、静电互补性等指标，将其作为额外的损失项反向传播，引导模型生成更可能与靶点结合的分子。

第三步：可解释性模块的设计

为解决“黑箱”问题，我们在生成框架中嵌入了基于注意力的归因模块（Attention-basedAttributionModule）。该模块在生成分子的每一步去噪过程中，记录模型对原子、化学键及靶点特征的注意力权重，并通过SHAP（SHapleyAdditiveexPlanations）值量化各特征对生成结果的贡献。例如，当模型生成一个针对EGFR激酶抑制剂的分子时，归因模块可以明确指出：“第7位的氟原子（贡献度+0.35）增强了与Cys797的共价结合，而苯环的甲基取代（贡献度-0.12）可能降低水溶性”。

三、实验验证：从虚拟筛选到湿实验的闭环验证

我们在三个场景下验证了BioDiff的性能：

场景一：新型冠状病毒主蛋白酶（Mpro）抑制剂设计

2022年，我们与某病毒学实验室合作，针对奥密克戎变异株的Mpro靶点（PDBID:7T9K）进行抑制剂设计。传统方法（如基于片段的药物设计）生成的候选分子平均结合能（ΔG）为-6.5kcal/mol，而B