医学细胞生物学课件（复旦大学）细胞衰老细胞死亡.pptVIP

起始蛋白被激活后对效应蛋白进行切割并使之激活，随后级联反应递次激活下游的caspase。对靶蛋白的水解最终导致程序性细胞死亡。 Bcl-2家族 Bcl-2家族蛋白可调节线粒体膜的通透性，促凋亡蛋白Bax增加通透性，而抗凋亡类蛋白如Bcl-2阻止Bax效应。 p53 自杀相关因子（factor associated suicide,Fas)与FasL 凋亡的信号传导 各种内外因素可以启动细胞凋亡，它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡。 死亡受体介导的细胞凋亡 细胞表面的凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的跨膜蛋白，它们包括Fas（Apo-1/CD95）、TNFR1、DR3/WSL、DR4/TRAIL-R1和DR5/TRAIL-R2。其配体属于TNF家族。 均具有富含半胱氨酸的胞外区和含死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。 Fas与FasL 活化的caspase-8、10启动caspase的级联反应，使caspase-3、-6、-7的前体蛋白激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白；此外活化后的caspase-8引起线粒体中死亡因子的释放，最终导致细胞凋亡。 TNF-TNFR 线粒体介导的细胞凋亡 在脊椎动物细胞的凋亡过程中，线粒体被认为是处于凋亡调控的中心位置。 线粒体膜间腔中存在凋亡相关分子，在膜通透性改变情况下可被释放。 细胞内的损伤等信号激活促凋亡蛋白Bad或Bax，使它们从胞质转移到线粒体外膜，使外膜的通透性发生改变，原本松散结合于线粒体内膜外表面的细胞色素c等凋亡相关蛋白从线粒体膜间隙释放到细胞质中，与Apaf-1、caspase-9的前体蛋白形成凋亡复合物。 激活后的caspase-9激活下游的caspase-3，进而引发caspases级联反应，作用于靶蛋白导致细胞凋亡。 P53能作用于Bak/ Bax，增加线粒体膜的通透性。 由线粒体逸出凋亡诱导因子AIF可进入细胞核中，诱使染色质凝集与DNA降解，还可促使线粒体释放细胞色素c 和caspase-9，加速凋亡进程。 线粒体内的功能状态和能量物质贮备（ADP/ATP比值）的多少可影响细胞的生存状态。 内质网介导的细胞凋亡 在凋亡早期，胞质中钙浓度迅速持续升高或非折叠蛋白过度累积，位于内质网膜上的caspase-12被caspase-7激活，继而活化caspase-3促使细胞凋亡，同时高钙浓度可激活钙依赖蛋白，改变线粒体膜的通透性和膜电位，同样可促进凋亡进程。 The end 细胞衰老细胞死亡 衰老（aging， senescence） 指在正常状况下生物发育成熟后，随年龄增加，自身功能减退，内环境稳定能力与应激能力下降，各结构、组分逐渐退行性变，趋向死亡的不可逆过程。 细胞衰老 个体衰老建立在细胞总体衰老的基础上，各种衰老表现均有其细胞生物学基础。 组成人体组织的细胞寿命有显著差异，保持继续分裂能力的细胞不易衰老。 细胞衰老的体外实验 利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养后发现：胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，成年组织的成纤维细胞培养15～30代就开始死亡。 常可用胚胎成纤维细胞体外培养的群体倍增次数估计个体的寿命。 主要表现在对外界环境变化的适应能力降低和维持细胞内稳态的能力的降低，相应的也就出现了形态结构与生化功能上的改变。 细胞衰老的表现 由于水分丢失使得体积缩小，细胞“硬化”并失去正常形态。 核膜内陷，核固缩，染色质固缩化 ，核质比例减小。 溶酶体清除功能下降（色素沉积）。 蛋白质合成下降，变异蛋白出现；酶活性丧失。 总的复制转录活动受抑制，但个别基因异常激活；染色体端粒缩短；线粒体也有异常改变。mtDNA突变增加。 膜脂成分改变，流动性降低，跨膜进行物质运输与信号转导发生障碍，机械抗性降低 。 细胞分裂增殖能力降低。 遗传物质的影响－－衰老相关基因活化、损伤或片段缺失的积累、端粒影响细胞分裂的次数（当端粒缩短到临界长度时细胞不再分裂） 氧化损伤（自由基）对细胞的伤害(破坏核酸、脂质、蛋白质结构） 衰老的原因 根据细胞死亡模式的不同，可将其分为两种类型：坏死（necrosis）与凋亡（apoptosis） 细胞死亡 坏死指的是病理性死亡。 当外界因素超过细胞所承受的强度阈值时，会导致细胞结构和功能的快速崩溃，细胞肿胀膨大，胞膜/核膜破裂，细胞器/核内物质散失，往往伴随炎症反应。 是一种被动性死亡。 　坏死（necrosis） 左图：正常肝脏结构，肝小叶清晰，细胞完整。 右图：肝炎侵袭后肝脏 ，肝细胞明显肿大坏死。（空泡样结构是水肿的肝细胞，深色黑点是开始或已经坏死的肝细胞） 也称程序性细胞死亡（programmed cell death