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精品论文 参考文献 脑外伤后综合征研究进展 （天津医科大学总医院神经外科，天津市神经病学研究所教育部中枢神经系统创伤修复与再生重点实验室，天津市神经损伤变异与再生重点实验室 天津 300052） 　　【关键词】脑外伤；综合征；机制 　　【中图分类号】R651 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）26-0067-03 　　脑外伤是神经外科一种常见病多发病。脑外伤后综合征（post-traumatic brain syndrome，PTS），是指脑外伤病人在恢复期以后，长期存在的一组自主神经功能失调或精神性症状，包括头痛、易怒、注意力集中障碍、记忆力障碍、头晕、失眠、疲劳等症状。而神经系统检查并无异常，神经放射学检查亦无阳性发现。如果这一组症状在脑外伤后3个月以上仍持续存在而无好转时，则为脑外伤后综合征。该综合征发病率在20%～50%之间[1]，严重影响患者的工作和生活质量。 　　1.创伤性颅脑损伤的致伤机制 　　1.1 原发性损害 　　发生颅脑创伤时，外部机械力量传至颅盖和颅内容物造成复杂的解剖结构和生理异常。颅内容物的属性（液体和固体、组织软硬度）决定颅脑创伤的类型。对大脑的冲击或者惯性力量超过脑结构的耐受力即会引起脑损伤。比较典型的损害是由拉力和剪力造成的[2]。冲击发生时头和颈项之间的相互作用产生角加速。旋转加速的角度对大脑如此有害，因为旋转产生的离心力不仅在大脑表面，而且在大脑深部同样如此，可导致知觉的丧失和DAI[3]。 　　1.2 继发性损害 　　颅脑损伤对脑组织和血管生理机制的破坏可引起不同的原发性损伤，在原发性创伤数小时到数天后会引起相应的细胞损伤[4]。这些损害称为继发性损伤。 　　1.2.1继发性脑损伤中的神经化学递质 　　兴奋性氨基酸 在颅脑创伤后不久即在细胞外空间和脑脊液中出现非常高的浓度[5]。一项研究指出，在创伤后3天，重型颅脑创伤患者脑脊液中谷氨酸浓度显著升高[6]。而高水平的兴奋性氨基酸可能导致细胞肿胀、空泡化和神经细胞死亡，导致创伤后弥漫性损害和海马易损区选择性神经元缺失造成的认知功能障碍。 　　内源性阿片肽 在大脑液压损伤以后发现伴随局部组织病理损害和脑血流量降低内源性阿片强啡肽的浓度增加[7]。于脑室内和间质内注射强啡肽和其他的k-激动剂可加重神经损害，而u-麦角酰胺阿片神经元的激活似乎具有神经保护作用[8]。 　　乙酰胆碱 实验性脑挫裂伤研究发现，脑内的乙酰胆碱浓度增加，相关的胆碱能受体即减少[9]。大鼠的可控制皮层损伤影响了胆碱能神经元，从而增加了胆碱能介导的认知功能障碍。基于这些研究成果，有些研究者发现激活脑桥近头端的毒蕈碱胆碱能系统导致了颅脑创伤后的行为功能障碍，而且由乙酰胆碱释放出所表现的行为功能缺陷，源于前脑结构的病理性兴奋。 　　单氨酸神经递质 急性颅脑创伤刺激交感神经促肾上腺髓质轴，导致去甲肾上腺素和肾上腺素循环水平显著增加。颅脑创伤患者的这些血浆神经递质水平与Glasgow昏迷评分相关[10]。对颅脑创伤模型的研究显示，血液儿茶酚胺水平可以反映颅脑创伤的严重程度。 　　细胞因子 受损伤的神经元和其他脑细胞合成和分泌的炎性细胞因子导致弥漫性颅脑损伤。在造成神经病理损害的各种细胞因子中，存在肿瘤坏死因子（TNF）和白介素（IL）两大家族。这些细胞因子的增高也可见于颅脑损伤的各种模型。大鼠单侧液压损伤后1小时受伤皮层和海马区IL-1b及TNFa基因表达增高，且持续到伤后6小时[11]。 　　生长因子 颅脑创伤后神经元和其他细胞的恢复可能有赖于神经营养物质（生长因子），在对大鼠液压损伤模型研究后发现，中隔神经核的NGF受体免疫反应神经元缺失。由兴奋性毒素引发的海马背面结构破坏可导致GDNF增加[12]，在颅脑创伤患者的CSF中可检测到NGF 和类FGF的神经营养因子的增加。 　　氧自由基和脂质过氧化 颅脑创伤后局部缺血改变可造成新陈代谢障碍，产生氧自由基。氧自由基的产生直接与创伤后细胞内钙离子的增加有关，钙离子可诱导氧自由基从线粒体释放。而且在液压脑损伤后脑激肽原和激肽增多，通过刺激环氧酶介导的花生四烯酸的代谢产生氧自由基[13]。 　　1.2.2脑损伤后的基因蛋白改变 　　颅脑创伤以后可以出现急性基因组反应。一些研究应用颅脑创伤模型对根据时间和区域感应形式确定的两个独立的基因类型进行评估：即刻早期基因（IEGs）、热休克蛋白。 　　即刻早期基因（IEGs） 包括c-fos、c-jun和junB，颅脑创伤可引起局部脑组织这些基因的表达。使用原位杂交技术观察到，损伤后1小时双侧皮层和海马对c-fos mRNA的表达增加[14]。另外fos和jun的表达均伴随着细胞