大肠癌与Wnt信号通路的关系及相关靶向药物的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 大肠癌与Wnt信号通路的关系及相关靶向药物的研究进展 王佳林 傅仲学（通讯作者） (重庆医科大学附属第一医院普通外科 重庆 400016) 【摘要】 Wnt信号通路与大肠癌的发生、发展密切相关。近年来，对于Wnt信号通路分子机制及相关靶向药物的研究成为肿瘤分子生物学的研究热点。目前作用于大肠癌Wnt信号通路的靶向药物仍处于理论研究和体外实验阶段。本文着重就Wnt信号通路的机制及其在大肠癌靶向治疗中的研究进展作一综述。 【关键词】 Wnt 大肠癌 靶向治疗 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）10-0147-01 1 Wnt信号通路概况 Wnt信号通路在各个物种中高度保守，控制着细胞的增殖、细胞的极性及细胞的命运等，但在包括肿瘤等多种疾病中却经常发生异常。 1.1 经典Wnt信号通路 当无Wnt信号刺激时，细胞质中beta;-catenin被“降解复合物”（APC、GSK-3beta;、Axin等组成）捕获，beta;-catenin经过磷酸化、泛素化而最终被降解。当Wnt信号存在时，Wnt信号结合到膜受体Fz和LRP5/6，降解复合物解体，释放出beta;-catenin并转移至细胞核，在细胞核内与转录因子LEF/TCFs结合，激活靶基因的表达，调节肿瘤细胞的增殖和侵袭转移 [1-2]。 1.2 非经典Wnt信号通路 非经典Wnt信号通路主要包括Planer细胞极性（PCP）通路和Wnt/Ca2+通路。PCP通路由Fz和Dvl介导激活c-Jun-N-末端激酶（JNK）和Rho相关激酶（Rho-激酶），调控细胞骨架及胚胎的发育。Wnt/Ca2+通路与磷脂酶C（PLC）的激活有关。当Wnt信号与胞膜上Fz受体结合时，细胞内Ca2+水平增加，激活Ca2+敏感蛋白依赖的蛋白激酶II和蛋白激酶C、T细胞核因子及其他转录因子。Wnt/Ca2+通路能够拮抗经典Wnt通路，对生物的发育十分重要，与癌症的发生可能也有关联[1-3]。 2 大肠癌细胞中Wnt信号通路的异常 Wnt信号通路是正常肠道和大肠癌细胞增殖的原始驱动力，该通路任何关键环节异常均可能成为大肠癌发生的始动因素。约90％的散发性大肠癌中存在Wnt信号通路的突变。正常肠道隐窝上皮细胞通过增殖、分化和迁移等一系列事件的协调发展进行更新。 异常的肠隐窝病灶(aberrant cyrpt focus, ACF)是大肠癌形成过程中最早的病理变化，ACF细胞中多存在APC突变或缺失，导致Wnt信号通路的过度激活，是肠隐窝细胞向恶性转化的始动因素。大肠癌的发生还可能与Wnt配体基因、beta;-catenin基因及Axin基因的突变有关。这些突变导致beta;-catenin的降解障碍。另外，转录因子LEF/TCFs的表达异常也与大肠癌的形成密切相关[4]。 3 作用于大肠癌Wnt信号通路的药物 3.1 非甾体类抗炎药物 吲哚美辛能下调beta;-catenin的水平，诱导大肠癌细胞凋亡。舒林酸及其代谢产物能诱导beta;-catenin磷酸化促进其降解。阿司匹林能抑制Wnt通路靶基因的转录，抑制大肠癌细胞的生长。塞来考昔和罗非考昔可降低细胞核内beta;-catenin水平而降低靶基因表达。非甾体类抗炎药物有望成为作用于大肠癌Wnt信号通路的抗肿瘤药物[5]。 3.2 分子靶向治疗 酪氨酸激酶抑制剂格列卫能调节beta;-catenin的活性,有望成为治疗大肠癌的药物。内皮抑素能够促进beta;-catenin的降解，抑制靶基因cyclin D1启动子的活性，诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成[5]。Wnt 通路抑制剂sFRP能抑制大肠癌细胞的增殖及转化能力[6]。利用反义RNA及RNA干扰技术抑制beta;-catenin的表达或破坏TCF/beta;-catenin复合体能抑制大肠癌细胞中Wnt通路靶基因的表达，从而抑制大肠癌细胞的增殖、分化。Wnt信号通路拮抗因子DKK-3能够通过抑制Wnt信号通路来抑制肿瘤的生长，利用siRNA使大肠癌细胞DKK-3的表达下调，能增强肿瘤细胞的增殖、侵袭能力。 4 展望 Wnt信号通路与大肠癌的发生、发展密切相关。然而，Wnt信号通路十分复杂，目前对于Wnt信号通路的了解只是冰山一角，许多机制仍有待继续研究。相信随着分子生物学的不断发展，Wnt信号通路的各种机制将不断被阐