以Bcl-2为靶点的小分子抑制剂研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 以Bcl-2为靶点的小分子抑制剂研究进展 冯长梅 王占黎 周立社（通讯作者） （包头医学院研究生院 内蒙古包头 014040） 【中图分类号】R392.11 【文献标识码】B【文章编号】1672-5085（2013）24-0403-02 【摘要】 Bcl-2蛋白家族作为抗肿瘤药物的作用靶点受到广泛关注，在研究其蛋白家族成员结构和功能的基础上，靶向Bcl-2小分子抑制剂不断被发现，本文介绍了细胞凋亡与Bcl-2蛋白家族间相互作用机制，并对Bcl-2小分子抑制剂的研究进展进行综述，以期为抗肿瘤药物的研发提供思路。 【关键词】Bcl-2家族蛋白 细胞凋亡 小分子抑制剂 棉酚 ABT-737 Bcl-2蛋白家族最早发现于有14、18号染色体易位的B细胞淋巴瘤，是淋巴瘤易位基因所产生的蛋白质。这种典型的染色体易位可发生于70-95%的滤泡型淋巴瘤。癌症的最主要特点之一就是不遵循细胞正常的死亡程序（细胞凋亡）和过度增殖。在细胞凋亡过程中，Bcl-2蛋白家族发挥重要作用。细胞凋亡是通过激活位于细胞膜上死亡受体（外源途径），或者通过干扰线粒体的完整性（内在途径）来触发的。Bcl-2蛋白家族对调控线粒体外膜（OMM）的完整性非常重要，因此在凋亡的内在途径中，决定着细胞对凋亡反应的敏感性。同时，对Bcl-2家族成员的深入研究，也为研发抗癌新药提供靶点。 1 Bcl-2家族成员和细胞凋亡 Bcl-2家族蛋白包括促存活蛋白（抗凋亡蛋白）和促凋亡蛋白，它们分别抑制或促进生物体内的细胞凋亡。促存活蛋白包括5个成员：Bcl-2，Bcl-xl，Bcl-w，Mcl-1(髓细胞白血病序列1)和A1/Bfl-1，这些蛋白具有4个Bcl-2同源的BH结构域。促凋亡蛋白分为两个亚类：一类是Bax/Bak样蛋白，它们有三个BH结构域（也称为BH123或Bcl-2多结构域凋亡蛋白）；一类是BH3蛋白，包括Bim、Bid、Puma、Noxa、Bmf、Bad、Hrk和Bik。对于BH3蛋白的促凋亡功能来说Bax/Bak多结构域蛋白是必不可少的。在细胞凋亡被启动后，Bax和Bak在线粒体膜上形成低聚物，引起OMM（线粒体外膜）通透性增加，激活caspase（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）引起细胞色素C的释放。与此同时，抗凋亡的Bcl-2促存活蛋白阻止Bax和Bak的聚合，从而阻止细胞色素C的释放。而BH3蛋白可以选择地结合到Bcl-2促存活蛋白的疏水凹槽上，通过直接或间接的方式激活Bax/Bak。BH3蛋白活性通过不同的转录及翻译后机制被严密地控制着。BH3蛋白还可分为了两个亚类：一类是Bim和tBid(或Puma)，在直接活化模型里，它们可直接结合到Bax/Bak上并使其激活，具有类似“直接催化”的作用；另一类仅仅含有BH3结构域的BH3-only蛋白，包括Bad，Hrk, Bik, Bmf 和Noxa，它们只能够结合到Bcl-2促存活家族蛋白成员上，在间接的活化模型中，这种结合降低了促存活蛋白与Bax/Bak的相互作用，并诱导Bax/Bak活化，因此BH3-only蛋白具有类似“致敏”的作用。以上就是Bcl-2同Bax/Bak的相互作用。因此Bcl-2家族蛋白成为凋亡机制中的一个药物靶点的可能性是非常大的。 综上所述，Bcl-2蛋白家族通过调节线粒体膜的通透性充当起了一个“凋亡开关”的作用，在对癌症的研究中，关于Bcl-2蛋白家族的研究工作建立了一种新的模型，即凋亡缺陷型细胞系。这种细胞会选择性存活，当合并无法控制的基因突变株时，即会导致其恶变。细胞凋亡普遍存在于培养的细胞中甚至生物体中，Bcl-2蛋白家族中促存活蛋白的表达对细胞凋亡有显著影响。在肿瘤细胞中，当细胞高水平表达Bcl-2、Mcl-1或Bcl-xl时对化疗或放疗都表现一定耐受性。发展一种新型的制剂避免这种耐受的增强，成为肿瘤药物治疗中新的治疗策略。近年来细胞凋亡机制中一些分子的阐明，发现了数量众多的药物学靶点，有些靶点的研究已经取得了阶段性进展，为新药的开发提供了广阔前景。 2 Bcl-2抑制剂 在对Bcl-2蛋白家族的研究中，首先通过反义核酸来抑制Bcl-2的表达水平，在临床试验中取得了一定进展。G3139（反义硫代磷酸酯寡脱氧核苷酸）是研究最广泛的第一代模拟物，目前研究者将G3139结合电穿孔技术来增加其抗肿瘤功效。其次通过抗体来抑制Bcl-2家族蛋白的活性。此外还以核糖酶来抑制Bcl-2表达水平。目前，Bcl-2蛋白的结构、BH3结合位点的识别机制已阐明，为基于结构的药物设计提供思路。本文对Bcl-2小分子抑制剂进行综述。 过去许多天然产物被认为是潜在的Bc