N-甲基-D-天冬氨酸受体与支气管哮喘的关系.docVIP

精品论文 参考文献 N-甲基-D-天冬氨酸受体与支气管哮喘的关系 李娇艳 董晓斐（通讯作者）（湖南中医药大学附属第一医院儿科 湖南长沙 410007） 【摘要】N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)是谷氨酸受体中重要的离子型受体。NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，而NMDA受体过度激活引起的神经毒性可导致中枢神经系统的功能紊乱而引起疾病的发生。近年来研究表明NMDA受体不仅存在中枢神经系统也存在外周组织中比如肺组织， NMDA受体过度激活可能与多种肺部疾病的发生存在密切联系。 【关键词】 谷氨酸 NMDA受体 支气管哮喘 谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统重要的兴奋性神经递质。CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体及代谢型谷氨酸受体。N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)是谷氨酸受体中重要的离子型受体。NMDAR过度激活可引起神经细胞内Ca2+超载和Na+蓄积，从而导致神经细胞的急性肿胀、迟发性坏死和凋亡引起多种疾病的发生。在外周组织、器官及细胞中发现NMDA受体的表达，近年来研究表明NMDAR的过度激活与多种肺部疾病的发生及发展存在相关联系。 1 NMDA受体的概述 谷氨酸受体根据其不同的生理效应分为两种：离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors,iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。其中 iGluRs是直接的离子通道，分为主要的3个主要类型（分别以其激动剂命名）：NMDA甲基-4-异噁唑）受体和KA（kainate，红藻酸）受体，后两种合体常合称为非NMDA（N-methyl-D-aspartate N-甲基-D-天冬氨酸）受体、AMPA（alpha;-amino-3-hydroxy-5-methyi-4-isoxazole propionic acid，alpha;-氨基-3-羟基-5-受体。这四种受体的激动与拮抗特性不同，激动后细胞膜离子通透性和细胞内生化反应也各异。其NMDA受体与中枢神经系统的发育，学习和记忆有密切关系。NMDA受体是谷氨酸受体的重要受体亚型，是发挥兴奋性毒性作用的主要受体。在生物体内已经发现了3种NMDA受体亚基：NR1、NR2、NR3[1-2]。NR2有4种不同亚单位，即NR2A、NR2B、NR2C、NR2D；NR3有两种亚单位：NR3A和NR3B。NMDA受体的亚单位常以受体复合物的形式存在。其中NR1是受体复合物的功能亚单位，构成离子通道，是必需组分；NR2是受体复合物的调节亚单元，起修饰作用；少数NR3亚单元也参与通道的构成，起抑制性调节作用，NR3是NMDA受体电流的负调控子，可以改变对Ca2+的通透性和对镁离子的敏感性，NR3A基因敲除后，Ca2+大量内流[3]，导致谷氨酸受体(Glu R1)过度兴奋，促进中风和神经退行性疾病的发生。在哺乳类动物的神经组织内，功能性NMDA受体至少含有一个NR1亚基和一个NR2亚基。NMDA受体有多种亚型，由不同亚单位组成的受体亚型具有不同的生物物理和生物化学特性[4]。 NMDA受体的特点：①.控制阳离子通道，对单价阳离子NA+、K+有通透性，对Ca2+ 有高度通透性；②.需同时结合谷氨酸和甘氨酸才能激活；③. 具有电压依赖的Mg2+离子阻断作用[5]，在静息电位下，该通道被细胞外的Mg2+关闭，只有在细胞去极化和激动剂共同作用时方能开放。 2 NMDA受体的分布及其作用 谷氨酸作为重要的兴奋性神经递质，其受体主要分布在中枢神经系统。但谷氨酸受体在外周组织的分布越来越受到重视，不少研究者开始寻找其分布部位及组织并探讨其相关性作用。谷氨酸受体在大多数外周组织均存在，包括肾上腺、周围神经（包括有髓和无髓神经）、骨、骨髓、支气管平滑肌、胰腺、肠、食道、肝、心脏、味蕾、角化细胞、肺、回肠纵行平滑肌、自主及感觉神经节、肾、脾、卵巢、迷走神经、胆碱能神经、巨噬细胞和中性粒细胞等[6-7]。 生理状态下,谷氨酸是神经细胞间信息传导的重要媒介，但在病理条件下，谷氨酸通过兴奋其受体介导的兴奋性毒性是神经系统缺血、外伤及其他原因引起的神经紊乱、神经退行性变的主要原因[8]。现已公认内源性谷氨酸过量和NMDARs的过度兴奋与许多急慢性神经变性疾病有关。在细胞凋亡通路中，NMDA受体介导的兴奋性氨基酸毒性至关重要，起到启动者和执行者的作用[9]。NMDA受体过度激活可引起神经细胞内Ca2+超载和Na+蓄积，从而导致神经细胞急性肿胀、迟发性坏死和凋亡。其主要细胞毒性因为过多的钙离子激活了许多钙敏感酶，如：核酸内切酶、蛋白酶、一氧化氮合酶等。大量的钙离子内流能在线粒