C4.4A在大肠癌转移机制中作用的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 C4.4A在大肠癌转移机制中作用的研究进展 程大庆 陈宗祐 周儒 (上海华山医院 200032) 【摘要】大肠癌转移是一个复杂的过程,也是患者死亡的主要原因,预测肿瘤转移的风险对于判断预后及指导综合治疗具有重要意义,近年来,大量基础及临床研究提示C4.4A基因的筛查可作为大肠癌转移潜能的早期生物学指标。 【关键词】C4.4A 大肠癌 转移 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）02-0390-03 大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见恶性肿瘤之一。近年的流行病学资料显示，大肠癌已上升为全球第三位最常见的癌症[1]，2008年全世界有120万人患大肠癌，这其中超过60万人最终死于大肠癌。转移是恶性肿瘤的基本特性之一[2]，它是一个多步骤、多阶段的复杂过程，每一阶段都受着许多基因的调控。对转移相关基因进行克隆和功能分析，不仅有利于阐述大肠癌转移的分子机理，而且还有望为临床诊治、药物筛选和预后判断寻找新的靶点。近年来研究发现C4.4A基因是潜在的大肠癌转移的早期诊断的生物学指标，现综述如下。 1 结构及生物学特性 C4.4蛋白最早是在zoler[4]及工作组利用探索转移和非转移小鼠胰腺肿瘤亚克隆细胞株的抗原性中检测出来的，因其被特异性的单克隆抗体C4.4特异性识别，故名C4.4A。人类与小鼠同源的基因定位于19q13.1-q13.2，该片段是肿瘤相关基因突变相当活跃部位，C4.4A的表达在非转化组织中严格限制。 在人类C4.4mRNA仅出现于胎盘皮肤，食道及外周血白细胞，而不存在于其他部位[4]。在肿瘤组织中，已发现的有恶性黑色素瘤，大肠癌，乳腺癌，肺癌，尿道上皮癌[5-9]，但其生理作用大多未明，C4.4A在人类慢性损伤基底层上皮细胞表达升高，佛波唐诱导的小鼠皮肤增生的基底膜上多层角质细胞亦可见其表达的明显诱导增加，其表达上调参与创伤愈合及角化上皮及尿道上皮的前迁徙[7,8]。 C4.4A的cDNA序列已被克隆，全长1637b，编码352个氨基酸的糖基磷酯酰肌醇锚链分子，其分子量在94-98KD之间不等，基因组结构分析显示其与尿激酶受体（uPAR）结构相似，相似度达46.9%[4],因此他的作用一开始被定义为转移相关蛋白 c4.4a结构包含2个ly-6/Upar/alpha;-神经毒素模序，该模序含有较多的半胱氨酸残段，依靠二硫键形成3个锌指结构，该结构为ly-6家族特有，其他成员仅含有1个模序，uPAR含有3个[10,11]。C4.4A翻译后多次糖基化，其N端约有5-6个糖基，主要位于或接近于第二个ly-6/uPAR/alpha;-神经毒素模序的O端有大约15个糖基，C4.4a有个疏水端的COOH末端与GPI-锚链蛋白，其蛋白分析其有两个较保守信号域：一个85氨基酸的TGF受体和一个100氨基酸的两个串联半胱氨酸环域，后一种识别蛋白作为ly-6家族成员的一部分表达C4.4A经常表达与肿瘤细胞，并在肿瘤转移时表达上调，而在非转化的上皮细胞中很少表达，但当上皮细胞参与组织修复时，表达会再次升高[12],说明一种严格的表达机制调控着他的转录表达，通过两种同系但不同转移潜能的细胞的研究，发现虽然c4.4A存在于两种细胞基因中，但只有高度转移潜能的细胞有mRNA的表达和转录，寡TATA盒，GC密集核心启动子的激活不足以启动转录，其转录还需要临近的反应元件（-71-88BP），并可以被更远的反应元件（-89-133同前）加强表达，SP3的绑定可促进c4.4A的转录，潜在的SP1绑定位点却是无效的，c4.4A的表达需要C/EBPbeta;绑定于一个TRE/CCAAT复合元件（-71-88BP）c4.4A的表达可被JunD或C-Ju等共转染所加强，这种加强可使的c4.4A表达于原先表达阴性的细胞中，C/EBPbeta;的上调在肿瘤细胞及创伤修复中提供c4.4A表达的一个足够的条件[13]。 2 C4.4 与肿瘤转移 C4.4A与大肠癌转移的机制 C4.4一开始被认为是uPAR的受体，所以人们认为其与uPAR有相似的功能，而uPA-uPAR作用是激活基质蛋白酶，从而进一步促进肿瘤转移。pet[2]等人认为C4.4可以与uPA作用，例如通过激活基质降解酶，但这种说法有争议，并且被Hansen[9]等人否认。与uPAR相似， C4.4A是被GPI锚定的，但C4.4A缺失了一些其他uPAR分子通常都有的特性，如它不能被六碳糖溶解。与其他uPAR不同，C4.4