药物研究模式的转变-培训课件.pptVIP

药物研究模式的转变 发现阶段（Discovery） 发展阶段(Development） 设计阶段（Design） 药物研究模式的发展经历了三个阶段： 天然药物原始发现期：随机发现 1800年以前 天然药物活性物质发现期：分离提取 化学药物发展Ⅰ期：随机发现为主——合成，发酵，提取 化学药物发展Ⅱ期：药物经验设计为主——定性SAR 药物分子定量设计期：2D-QSAR 药物分子模拟设计Ⅰ期 CADD分子模建，3D-QSAR 药物分子模拟设计Ⅱ期 药物-靶相互作用模拟 药物分子模拟设计Ⅲ期 ADMET模拟 基于靶结构知识设计 药物分子 合理设计 主流时代 1800~1900 1900~1930 1930~1960 1960~1980 1980~1990 1990~2000 2000~2010 2010~ 药 物 发 现 的 历 史 与 未 来 发现阶段（Discovery） 始自十九世纪末至上世纪30年代，从动植物体中分离、纯制和测定许多天然产物。 如1806年 从鸦片中提取吗啡 1820年 从金鸡纳树皮中提取奎宁 1860年 从古柯叶中提取可卡因 某些天然的和合成的有机染料和中间体，用于致病菌的感染治疗。如1891年亚甲蓝染料治疗疟疾。由苯胺制得乙酰苯胺、非那西丁、扑热息痛等。 理论上的发展（ The theoretic development of Discovery ） 提出了药效团（Pharmacophore）的概念，指导简化改造天然产物的化学结构。（可卡因） 上世纪初，Ehrlich提出受体理论，提出了著名的药物只有结合后才可起效的论断，被认为是现代化学治疗（Chemotherapy）和分子药理学（Molecular Pharmacology）的始点。 Langmiur后来用电子等排概念（Isosterism）解释有机化学和药物化学中的构效关系。 发展阶段(Development） 在20世纪30年代到60年代。 其特点是合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性的确定、酶抑制剂的临床应用等，可称为药物发展的“黄金时期”。 发展阶段涌现的合成药物 1935年发现百浪多息(Prontosil)，研究发展磺胺药。 1940年青霉素应用于临床，发展抗生素类药物。 50-60年代，甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用，皮质激素类药物治疗牛皮癣。 神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出长足的进步。 发展阶段研究模式 设计阶段（Design） 始于20世纪60年代。 1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法。结合计算机图形学技术、X-射线结晶学，发展成所谓3D-QSAR（三维定量构效关系）。 计算机辅助药物设计（CADD），从整体水平为研究设计新药提供了新的方法和参数。 前药（Prodrug）、硬药（Hard-drug)和软药（Soft-drug）原理的广泛使用，把药物化学提高到了新的水平。 体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢产物、肽类以及兴奋性氨基酸等生理作用的解析。 体内微量内源性物质作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术发展新药都取得了很大进展。 受体学说及受体分离纯化技术的发展，探索药物分子与受体结合的模式和选择性。 受体激动剂和拮抗剂的设计与合成，离子通道的激动剂和阻滞剂的发现。 ２０世纪９０年代初发展的组合化学（Combinatorial Chemistry）方法，，快速大量合成新化合物，并运用高通量和自动化筛选枝术，大大加快了新药寻找过程。 21世纪药物研究将从经验式普筛的机遇方式进入组合化学(Combinatorial chemistry)与合理药物设计(Rational Drug Design)相结合的研究途径。 设计阶段研究模式 * *