手性药物与药物动力学_培训课件.pptVIP

一些药物的手性转化也存在大的种属差异性。如：苯恶洛芬（benoxaprofen）在人中的转化速率是大鼠的40倍。酮洛酸的转化程度：大鼠，80%，兔：10%，而人仅有少量的转化。 1）药物的映体的药理活性立体选择性； 2）药物动力学立体选择性； Case by case 具体情况具体对待。 药物的临床疗效是生物活性立体选择性和体内过程立体选择性共同结果。在评价和研制一个手性药物时，应对相应的对映体分别作出评价，以确定在临床上是以外销旋体还是纯对映体，以达到安全、有效的目的。 苯妥因羟化代谢的产物立体选择性 苯妥因在人体内代谢后, 在分子中一个苯环对位羟化形成了一个手性中心，该产物以S-（-）-构型异构体体为主, S-型产物是R-（-）-型异构体量的 10～20倍，即：氧化反应对前手性的S-面苯环有高度的立体选择性 奥斯卡平（Oxcarbazepine）为一前体药物，在体内转化位10-羟基卡巴西平发挥抗抑郁作用。如10名健康人服用600 mg奥斯卡平，血浆中S-10-羟基卡巴西平量显著高于R-10-羟基卡巴西平, S-10-羟基卡巴西平的AUC约是R-10-羟基卡巴西平的5倍。约27%奥斯卡平以S-10-羟基卡巴西平和相应的结合物从尿中排出。 （3） 药物代谢底物-产物立体选择性 当药物代谢中同时出现底物立体选择性与产物立体选择性时，称之为底物-产物立体选择性（substrate- product stereoselectivity）。这一现象可以理解特定分子中存在的手性中心对形成的新的手性中心产生的影响，类似于化学合成中的不对称诱导。 2）药物对映体间代谢转化 （1） 2-芳基丙酸类药物 许多2-芳基丙酸类药物非甾体抗炎药物中在体内通过形成辅酶A（CoA）硫酸酯，进而发生由R-对映体向S-对映体转化的现象。 （2）反应停（thalidomide）：在血浆中可以相互转化和降解，R- (+)-反应停和S- (-)-反应停的相互转化速率常数分别为0.30 和0.31 h-1。在体：服用单一对应体，快速发生转化，平衡时，以R- (+)-对映体占主导。平均转化常数：0.17 h-1 (R对映体?S对映体) 和 0.12 h-1 (S对映体?R-对映体)。R- (+)-和S-（-）-对映体反应停消除常数分别为0.079 h-1 和0.24 h-1。人血清蛋白具有催促转化作用。 （3）单胺氧化酶A(MAO-A)抑制剂， E2011在体内，一个手性中心转换化一对应的顺反构体（ER20593）。大鼠给10 mg/kg E2011后，血浆中E2011/ER20593的比值在峰时间后是恒定值。在小鼠、豚鼠、狗和松鼠猴, 分别给E2011和ER20593，未观察到E2011 向ER20593转化，但E R20593 可向E2011转化。在大鼠、猪和恒河猴，E2011 可向ER20593转化，比例少于逆向转化。在大鼠，由15%的E2011转换成ER20593。说明这种转化存在种属差异。 （4） 抗癫药司替戊醇(stiripentol）：给大鼠灌胃(S)-(-)- 司替戊醇后，血中只检测到(S)-(-)-对映体。灌胃(R)-(+)-对映体，在血浆中能同时检测到(S)-对映体和(R)-对映体。但静脉注射或腹腔注射(R)-(+)-对映体，血浆中未检测到(S)-(-)-对映体。这表明这种转化发生在胃肠道系统。 （5） 抗肿瘤药物XK469 (sodium 2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxy) phenoxy] propionate) 大鼠静脉注射20mg/kg 消旋体XK469，血浆中R-(+)-对映体浓度显著高于S-（-）对映体。静脉注射10mg/kg S-(-)-XK469后，快速转化为R-(+)-对映体，但静脉注射10mg/kg R-(+)-XK469, 血浆中未检测到S-(-)-XK469，说明这种转化也是单向的。 通常这种转化主要发生在胃肠道系统，因此转化程度往往与给药途以及药物在胃肠中停留时间有关如布洛芬只发生在慢吸收的制剂，用胃肠组织与药物温孵，也发生药物的转化。给大鼠灌胃、腹腔和静脉注射 10mg/kg酮普芬, 血浆中S/RAUC的比值分别为11.8和11.0和33.7。 （6）催眠药Ziopiclone 在脑组织中也可能发生转化。 大鼠 ig（-）-对映体后，在血浆中能同时检测到（+）和（-）对映体; ig（+）-对映体后，血浆中只检测到（+）-对映体. ig（+）-对映体（1