问答 毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价-聚焦于微量采样.docxVIP

国际人用药品注册技术要求协调会

ICH三方协调指导原则

毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价

聚焦于微量采样

S3A问答

现行第四阶段版本

2017年11月16日发布

按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。

S3A问答

文件历史

编码

历史

日期

S3A问答

管理委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见

2016年5月19日

S3A问答

经ICH大会管理成员采纳进入第4阶段（文件日期：10月12日）

2017年11月16日

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毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价

聚焦于微量采样

ICH三方协调指导原则

前言 1

1.前言-范围 1

2.微量采样法应用的基本原则 2

3.对安全性评价的影响 4

4.与生物分析方法有关的问题 5

5.附录：与ICHS3A指导原则相应章节关联的问答 7

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毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评

价

聚焦于微量采样

前言

S3A指导原则于1994年成功实施。可是近年来，随着分析方法灵敏度提高，微量采样技术得以广泛应用于毒代动力学（TK）评价。这份问答文件侧重于在将微量采样法应用于毒代动力学研究之前应考虑的要点，肯定其在主研究动物毒代动力学评价中的益处和一些局限性，并且通过减少或消除毒代动力学卫星组动物的需求，对3R获益（替代、减少和优化）做出全面重要的贡献。

1.前言-范围

1.1（问题1）微量采样的定义是什么？

回答1：在本文件中，微量采样是采集极少量血液（通常≤50μL）的一种方法，通常用于测定药物和/或其代谢物的浓度以及后续计算合适的毒代动力学参数。微量采样技术适用的基质包括血液及其来源的血浆或血清，可以使用液体或干燥形式进行运输、储存和后续分析。用于TK研究的微量采样可应用于啮齿类和非啮齿类动物。其他非血液来源基质的微量采样法不包括在这份问答文件的范围内。

1.2（问题2）微量采样法有哪些获益/优势？

回答2：将血液采集量最小化可减少动物疼痛和痛苦，同时提

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高啮齿类和非啮齿动物的动物福利（优化）。微量采样法还可以在主研究动物的TK评价中消除使用TK卫星组，或减少啮齿类动物研究中TK卫星组所需的动物数（减少）。这种获益对于小鼠而言尤其明显，因为采用传统采样量的毒代动力学研究中卫星组通常需要大量动物。微量采样的主要科学优势在于，可在相同动物中直接评价安全性数据与药物暴露量间的关系。

2.微量采样法应用的基本原则

2.1（问题3）我们可以在哪些类型药物研究和哪些类型的安全性研究中采用微量采样？

回答3：总体上讲，微量采样适用于绝大多数药物包括生物制品的研究。然而，对于所有类型的分析物，应按照具体问题具体分析的原则来考虑测定方法的灵敏度是否适用于现有的小体积样本。

微量采样可应用在所有类型的毒理学试验中，例如单次给药或重复给药毒理学试验以及其他毒理学试验（如致癌性、幼龄动物和生殖试验）。当使用微量采样法时，如S3A指导原则中提到的，从有代表性的亚组中采样是可以接受的。已有发表案例显示，当从成年动物中抽取少量血液时，对关键兽医临床病理学或病理学参数并无影响。当药物浓度较低并且大多数或全部样本的药物浓度低于分析方法的定量下限（BLQ）时（如局部或吸入给药后的暴露量），不应使用微量采样。然而，当微量采样与传统采样量的生物分析方法的最低定量下限（LLOQ）相同时，即使大多数或所有样本低于生物分析方法的定量下限，仍可以采用微量采样。

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2.2（问题4）当将微量采样应用于毒代动力学研究时应考虑的要点有哪些？

回答4：正如动力学采样的其他方法，为了适当地采用微量采样技术，应开发并验证一种生物分析方法（或按照各地区的法规指导原则/指南，经验证可用于GLP研究）以确保分析结果的可靠性。应对分析