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国际人用药品注册技术要求协调会

ICH协调指导原则

基因治疗产品非临床生物分布的考虑

S12

终版

2023年3月14日通过

按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管机构征求意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给ICH各区域监管机构采纳。

2

S12

文件历史

编码

历史

日期

S12

在第二阶段，由ICH组委会成员批准，并发布以公开征求意见

2021年6月3日

S12

在第四阶段，由ICH组委会监管成员批准采纳

2023年3月14日

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ICH协调指导原则

基因治疗产品非临床生物分布的考虑

ICHS12

ICH共识指导原则

目录

1．前言 1

1.1．ICHS12指导原则的目的 1

1.2．背景 1

1.3．适用范围 1

2．非临床生物分布的定义 2

3．非临床生物分布评价的时间安排 2

4．非临床生物分布研究的设计 3

4.1．一般考虑 3

4.2．受试物 3

4.3．动物种属或模型 4

4.4．动物分组数量和性别 4

4.5．给药途径和剂量选择 5

4.6．样本采集 5

5．特定考虑 6

5.1．分析方法学 6

5.2．表达产物的检测 7

5.3．免疫学考虑 7

5.4．离体基因修饰细胞 8

5.5．生殖腺组织的生物分布评价 8

5.6．触发进一步非临床生物分布研究的情况 9

5.7．替代方法的考虑 10

6．非临床生物分布研究的应用 10

注释 11

4

专业术语 12

参考文献 13

1

1．前言

1.1．ICHS12指导原则的目的

本指导原则的目的是为基因治疗（GT）产品研发中开展非临床生物分布（BD）研究提供协调一致的建议。本指导原则为非临床BD研究的整体设计提供了建议，也提供了解释和应用BD数据以支持非临床研发计划和临床试验设计的考虑。本指导原则中的建议旨在促进GT产品的研发，同时遵循3R原则（减少/优化/替代），避免不必要的动物使用。

1.2．背景

了解GT产品体内给药后的BD特征是非临床研发重要的基本要素。BD数据有助于为支持目标人群早期临床试验而开展的非临床药理学和毒理学研究的解释和设计。虽然多个监管机构已经发布了包含BD研究建议的指导原则，但本指导原则提供了非临床BD协调一致的定义，并提出了GT产品BD评价的整体考虑。GT领域科学持续不断进步，也鼓励在与合适的监管机构开展GT产品非临床研究的早期讨论时纳入这方面内容。

1.3．适用范围

本指导原则范围内的GT产品包括通过所转导的遗传物质的转录或翻译而发挥作用的产品。GT产品的举例可包括：纯化的核酸（例如，质粒和RNA）、表达特定基因（包括编辑宿主基因组的产品）的基因修饰微生物（例如，病毒、细

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菌、真菌）、离体基因修饰的人类细胞。拟在体内改变宿主基因组但无特定转录或翻译（即通过非病毒方法递送核酸酶和向导RNA）的产品也在本指导原则范围之内。虽然溶瘤病毒在某些地区目前不被视为GT，但本品指导原则所提出的基本原则仍适用于未通过基因修饰表达特定基因的溶瘤病毒产品。

本指导原则不适用于预防性疫苗。未采用生物工程技术生产的化学合成寡核苷酸及其类似物也在本指导原则适用范围之外。

GT产品通过排泄和分泌（粪便、尿液、唾液、鼻咽液等）或通过皮肤（脓疱、疮、伤口）释放出体外称之为“脱落”。GT产品脱落特征的非临床评价在本指导原则的适用范围之外。GT产品基因组整合和生殖系整合的评价也在本指导原则的适用范围之外。关于非临床研究数据在这些方面的考虑可以在现有的ICHConsideration文件中找到（1，2）。

2．非临床生物分布的定义

BD是GT产品在给药部位、靶组织和非靶组织包括体液（例如，血液、脑脊液、玻璃体液）在内的体内分布