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国际人用药品注册技术要求协调会

ICH三方协调指导原则

毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价

S3A

现行第四阶段版本

1994年10月27日发布

按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。

毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价

S3A

文件历史

首次编码

历史

日期

新编码

2005年

11月

S3A

指导委员会批准进入第

二阶段，并发布以公开

征询意见

1993年10月

27日

S3A

现行第四阶段版本

S3A

指导委员会批准进入第

四阶段，并推荐给ICH

三方的管理机构采纳

1994年10月27日

S3A

i

毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价

ICH三方协调指导原则

在1994年10月27日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方的监管机构采纳。

1.前言 1

2.毒代动力学研究目的和测定参数 2

3.一般原则 3

3.1前言 3

3.2暴露量的定量 3

3.3样品采集时间点的确定 4

3.4达到足够暴露的给药剂量设置 4

3.4.1低剂量 4

3.4.2中剂量 5

3.4.3高剂量 5

3.5毒性试验中暴露评估的程度 5

3.6影响暴露量分析的复杂因素 6

3.7给药途径 6

3.8代谢产物的测定 7

3.9数据的统计学评价 7

3.10分析方法 8

3.11报告 8

4.不同毒性试验中的毒代动力学研究-特殊考虑 9

4.1前言 9

ii

4.2单次给药毒性试验 9

4.3重复给药毒性试验 9

4.4遗传毒性试验 10

4.5致癌性（致瘤性）试验1 10

4.5.1预试验或剂量探索试验 10

4.5.2主试验 11

4.6生殖毒性试验2 11

4.6.1前言 11

4.6.2生育力试验 12

4.6.3妊娠期和哺乳期试验 12

5.注释 12

6.参考文献 15

1

毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评

价

1.前言

本指导原则所涉及的毒代动力学仅适用人用药品的开发。

毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的组成部分，或为某一特殊设计的支持性研究，以评估药物的全身暴露情况。研究结果用于阐明毒理学发现及其与临床安全性问题的相关性（文中其他术语的定义见注释1）。

制定本指导原则旨在理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验与药代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。

毒代动力学测定通常结合于毒性研究中，故又被称为伴随毒代动力学（注释1）。另外，模拟毒性试验的支持性研究也可获得相应的毒代动力学数据。

毒代动力学研究有助于提供一种获得受试动物多次给药药代动力学数据的方式，若监测了合适的参数，可避免重复进行多次给药的药代动力学研究；在数据收集中优化试验设计可减少所需要的试验动物数。

非临床药代动力学和代谢过程的多个要素对解释毒理学发现可能有价值。但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学过程。

因此，毒代动力学是非临床试验计划的组成部分，在理解毒性

2

试验结果和与临床数据比较方面，作为评估人体风险和安全性时的部分内容，可提高毒理学数据的价值。基于毒代动力学与毒性试验的整合及其作为非临床和临床研究桥梁的特性，其重点是解释毒性试验结果，而不是描述受试物的基本药代动力学参数特征。

药品开发是在非临床和临床研究间不断反馈的动态过程，因此对毒代动力学应用无严格详细的试验程序推荐。并非必须在所有研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断何时可能需要这些数据。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应基于一种灵活的逐步递进和具体问题具体分析的决策过程，以获得风险评估和安全性分析的足够信息。

2.毒代动力学研究目的和测定参数

毒代动力学研究主要目的：

描述动物的全身暴露及其与毒性研究剂量、时间的关系。

次要目的：

阐述毒性研究所达到的暴露量与毒性发现的相关性，以评价这些结果与临床安全性之间的相关性。

支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案设计（注释1）。

结合毒性研究结果，提供有助于设计后续非临床毒性研究的信息。

要达到上述目的，可在某项研