人用药品延迟心室复极化（QT间期延长）潜在作用的非临床评价指导原则.docxVIP

国际人用药品注册技术要求协调会

ICH三方协调指导原则

人用药品延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的

非临床评价指导原则

S7B

现行第四阶段版本

2005年5月12日

按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。

S7B

文件历史

首次编码

历史

日期

新编码

2005年11月

S7B

指导委员会批准进入第二阶段，并发布公开征求意见。

2000年2月7日

S7B

S7B

由于科学和程序的原因，指导委员会对本指导原则进行修订，重新批准作为第二阶段文件，并发布公开征求意见。

2004年7月10日

S7B

现行第四阶段版本

S7B

指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的监管机构采纳。

2005年5月12日

S7B

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人用药品延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的

非临床评价指导原则

ICH三方协调指导原则

在2005年5月12日召开的ICH指导委员会会议上，ICH进程进入第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方监管机构采纳。

目录

1.前言 1

1.1目的 1

1.2背景 1

1.3适用范围 2

1.4一般原则 3

2.正文 3

2.1试验目的 3

2.2试验方法选择和试验设计的考虑 3

2.3非临床研究策略 4

2.3.1体外电生理Ikr试验 5

2.3.2体内QT试验 5

2.3.3化学/药理学分类 5

2.3.4相关非临床和临床信息 5

2.3.5追加试验 6

2.3.6综合风险评估 7

2.3.7风险证据 7

2.4与临床开发相关的S7B非临床试验的时间安排和综合风险评

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估 8

3.试验系统 8

3.1试验系统的考虑 8

3.1.1阳性对照物及参比化合物的使用 8

3.1.2体外电生理试验 9

3.1.3体内电生理试验 11

3.1.4模拟病理状况和心律失常 13

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人用药品延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的

非临床评价指导原则

1.前言

该指导原则用于评价药物对心室复极化和致心律失常风险的影响，当积累了更多的数据（非临床和临床）时，将可能修订本指导原则。

1.1目的

本指导原则介绍了评价受试物延迟心室复极化潜在作用的非临床研究策略，包括非临床研究信息和综合风险评估。

1.2背景

心电图（ECG）中QT间期（从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的时间。QT间期延长有先天性和后天获得（如药物诱发的QT间期延长）两类情况。当心室复极化延迟和QT间期延长，特别是伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动过缓）时，患者发生室性快速型心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速。因此，对于与延长QT间期有关药物的潜在致心律失常作用给予高度的重视。

由心脏动作电位时程决定的心室复极化是一个复杂的生理过程，是众多膜离子通道和转运体活动的结果。在生理条件下，这些离子通道和转运体的功能具有高度的相互依赖性。每个离子通道或转运体的活性受多种因素影响，这些因素包括但不限于：胞内和胞外离子浓度、膜电位、细胞-细胞电子耦合、心

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率、以及自主神经系统活性，心肌细胞的代谢状态（如酸碱平衡）、位置及类型也很重要。人体心室动作电位包括以下5个连续时相：

?0期：主要由Na+经Na+通道瞬时快速内流（INa）产生的动作电位上升支。

?1期：动作电位上升支结束，Na+通道失活和瞬时K+（Ito）外流产生早期的复极化相。

?2期：动作电位平台期，是Ca2+经L型Ca2+通道内流和K+复极化外流之间的平衡过程。

?3期：动作电位持续降低，由K+（IKr和IKs）经延迟整流K+通道外流产生的晚期复极化相。

?4期：内向整流K+电流（IK1）维持的静息膜电位相。

内向Na+或Ca2+电流失活下降、Ca2+电流激活增加，或者一个或多个外向K+电流受到抑制均可导致动作电位延迟。快速和缓慢激活的延迟整流K+电流—IKr和IKs，对决定动作电位时程最为重要，进而对QT间期产生影响。人体hERG和KvLGT1基因编码的穿孔膜蛋白KCNH2和KCNQ1是分别负责IKr和IKs电流钾通道的α-亚基，这些α-亚基蛋白可以与辅助的β-亚基（即MiRP和MinK的基因产物）形成异源寡聚复合体，调节离子通道