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? ? 抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs 帕金森病（原发性）（parkinsonism)帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’s syndrome) Muhammad Ali, the greatest boxer who suffers from parkinsonism, lit the Olympic flame at the 1996 Summer games in Atlanta ... 帕金森病由来 是英国医学家James Parkinson 1817年在Essay on the shaking Palsy 一书中第一次提出“震颤麻痹” 。James Parkinson去世40年后，神经病学家Charcot JM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断. 为纪念James Parkinson遂以其名字命名为 Parkinson disease（PD） Pakinson disease, 也称震颤麻痹 病变部位：黑质－纹状体 病因：黑质－纹状体内多巴胺神经 功能障碍 二种神经 DA能神经 Ch能神经 黑质病变→DA能功能↓ Ch能功能↑ DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处 发病机理 锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失， 纹状体内DA↓ 依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA 抑制纹状体摄取储存DA的利血平  ⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体 DA能神经元 ⑶大鼠旋转模型 ⑷帕金森病患者中脑纹状体DA↓ ⑸病理学改变：大体/组织学 帕金森病/帕金森氏征 黑质-纹状体 MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶） MPP+（1-甲基-4苯基吡啶） 选择性破坏 DA神经元 帕金森病/帕金森综合征动物模型 脑内单胺氧化酶-B（MAO-B） 帕金森病/帕金森综合征动物模型 Left right 纹状体 黑质 6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元 应用阿朴吗啡（apomorphine, DA-R兴奋剂）→向健侧旋转 应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放） →向病侧旋转 锥体外系的重要神经通路 黑质—纹状体（尾核和壳核）通路（DA） 抑制(-)脊髓前角运动神经元 苍白球—大脑皮质运动区、运动前区通路（Ach） 兴奋(+)脊髓前角运动神经元 r-氨基丁酸通路（GABA）：GABA-抑制性神经递质 PD发病机制示意图 生理状态下： Ach（+） DA（-） PD： DA（-） Ach（+） Medical Therapies of PD DA + 药物 Ach 增强DA的功能 Ach DA 药物 拮抗Ach的功能 DA + 药物 Ach 药物 联合用药 PD四组征候群 ⑴ 静止性震颤 (resting tremor) ⑵ 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强 运动困难、 面具脸 ⑶ 运动障碍(akinesia) ⑷ 姿势异常(postural dysfunction) 治疗PD药物 —左旋多巴 —卡比多巴 —溴隐亭，培高利特 —金刚烷胺 —司来吉兰 苯海索、苯扎托品、丙环定 增强DA功能： 拮抗Ach功能： 左旋多巴 levodopa, L-dopa 〔体内过程〕口服易吸收；分布在外周， 只有1%进入中枢；外周 L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑ ● 为增加进入中枢的L-dopa，可同时 服用多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴 左旋多巴（levodopa，L-dopa） 治疗作用 多巴脱羧酶 多巴胺 L-dopa Pharmacokinetics 外周不良反应 L-dopa 口服 90%被外周MAO （MAO-A）代谢 在肠壁内 多巴脱羧酶 多巴胺 在外周细胞 （胞浆） 10%进入循环、 外周组织 高香草酸，苦杏仁酸 极少量（1%） 进入中枢 脑内 PHARMACOLOGY EFFECTS AND CLINICAL USE 1.治疗帕金森病 L-dopa 在脑内转化为 DA 后，增强 DA能神经功能 特点：显效