医学细胞生物学课件（复旦大学）细胞的信号传导.pptVIP

cAMP实现其第二信使的使命后在环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）的作用下被降解成5’-AMP，浓度降低，停止后续反应。 活化的激酶在磷酸酶的作用下去磷酸化，进入失活状态。 霍乱是由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病，患者剧烈腹泻、呕吐、发烧，短时间内即可发生死亡。 霍乱毒素能与膜受体结合，催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，致使α亚基处于持续激活状态并丧失GTP酶的活性，持续激活AC ，大量产生cAMP，细胞因此持续分泌Cl-和HCO3-，细胞内Na+和水大量外流，造成严重腹泻而脱水。 第二信使介导的下游信号体系--磷脂酰肌醇 配体主要有生长因子、神经递质、肽类激素等。 该途径是G蛋白激活了磷脂酶C（phospholipase C, PLC），将4,5二磷酸脂酰肌醇PIP2 分解成两个第二信使：三磷酸肌醇IP3和甘油二脂DAG 。 PIP2 Hydrolysis IP3与内质网上的IP3受体门控钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。 DAG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞质中，有一个催化中心和一个膜结合区域。 当细胞接受刺激，产生IP3 ，使Ca2+浓度升高，同时PKC转位到质膜内表面，被DAG活化，此时它与Ca2+的亲和力增加，在Ca2+ 、DAG和膜磷脂的共同作用下具有了对底物进行磷酸化的功能。 分泌 增殖 Na+-H+ Na+-K + IP3可在酶作用下水解。 DAG通过两种途径终止其信使作用：一是被DAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入肌醇脂循环再生；二是被DAG酯酶水解成甘油和花生四烯酸。 Ca2+-CaM介导的胞外信号诱导的细胞反应 Ca2+-钙调蛋白(calmodulin, CaM)-钙调蛋白依赖性蛋白 CaM为钙结合蛋白，有4个Ca2+结合位点，结合钙离子后可发生构象改变，形成的Ca2+- CaM复合物具有活性，磷酸化蛋白质的丝氨酸/苏氨酸，激活蛋白激酶或磷酸酶。 Ca2+- CaM的底物谱广泛: 激活磷酸二脂酶(PDEⅠ)、肌球蛋白轻链激酶 转录因子活化 Ca2+-CaM→神经钙蛋白→NFAT →启动转录 激活AC/GC Ca2+由质膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交换器泵出细胞外，或由内质网膜上的钙泵抽进内质网 H R GC GTP cGMP cGMP-依赖性蛋白激酶 蛋白激酶G （PKG） （效应蛋白磷酸化） 鸟苷酸环化酶与cGMP 鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）与AC类似，可分解GTP成为cGMP作为第二信使。GC一般有胞膜结合型和可溶性两种存在形式。 胞膜结合型GC是跨膜蛋白，胞外区域是配体结合部位，能与神经肽等配体结合，引发构象改变；胞内区域为GC催化结构域，可分解GTP产生cGMP。 可溶性GC是二聚体蛋白，它的活化需要NO的激活。 Louis Ignarro Ferid Murad Robert Furchgott The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system 心绞痛是一种因通过心脏冠状动脉的血流量减少而导致输送到心肌里的氧缺乏所引起的症状。 20世纪70年代，人们了解到硝酸甘油的作用是引起冠状动脉扩张，从而增加了心脏的血流量。 血管内皮细胞上的受体结合乙酰胆碱等神经递质，引起胞内Ca2+浓度升高， Ca2+－CaM复合物激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS） 。 NOS以精氨酸为底物，催化生成NO和瓜氨酸，细胞释放NO。 NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质中可溶性结合，激活GC后产生cGMP。 cGMP作为第二信使可以活化cGMP依赖性蛋白激酶G（ cGMP dependent protein kinase, PKG） 。 PKG可作用于底物蛋白，引起细胞产生不同反应。 心血管中cGMP作用于PKG，可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度，抑制肌动蛋白－肌球蛋白复合物，引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。 cGMP作为第二信使也可以直接激活离子通道。 视细胞中有cGMP门控离子通道，离子通道开合状态的改变会影响细胞内离子浓度的变化，从而改变神经递质的分泌水平，进而产生光感。 完成信号传递后cGMP被降解成5’-GMP，浓度降低，停止后续反应。 信号转导的特点 胞内的信号转导过程是由