溶出度检查与药物制剂发展.docVIP

溶出度检查与药物制剂发展 一、概况 ??? 早在几十年前就有人指出，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，在这种情况下，制剂中药物的溶出速率应予以控制。 ??? 依靠崩解时限检查作为所有片剂、胶囊在体内吸收的评定标准显示然是不够完善的，因为药物溶解后通过崩解仪筛网粒径常在1.6-2.0mm之间，而药物需呈溶液状态才能被机体吸收，其粒子大小以A来计算，所以崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而后面的继续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，且固体制剂的崩解还要受到处方设计，制剂制备，贮存过程及体内许多复杂因素的影响，所以崩解时限检查不能客观反映药物与赋形剂之间的关系和影响，而溶出度检查却包括了崩解及溶解过程，因此研究溶出度就有更重要的意义。 ??? 过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异，从而影响药物生物利用度和疗效，在USP中规定测定溶出度的制剂有相当数量是易溶性药物。 ??? 大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 ??? 国外药典从70年代就相继收载了溶出检查法，我国在1985年版药典中正式收载了溶出度检查，这些年来，各国药典收载溶出度检查的品种呈上升趋势，药典规定溶出度检查是为了用药安全有效，起着评价固体制剂质量和疗效的作用。 ??? 二、与生物利用度的关系 ??? 溶出度是评价药物质量的一个内在指标，是一种模拟口服固定制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，溶出度已经成为评价固体制剂生物利用度的体外方法，溶出度作为制剂质量控制的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能达到一定程度上的生物等价，该试验能有效地区分同一种药物生物利用度的差异。 ??? 生物利用度是人或动物服药后通过血或尿中药物浓度的测定来反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效，从理论上讲，药物的体内试验和临床研究才是评价制剂的最根本和最可靠的依据，这是因为药物最终是用于人体的，但因生物利用度实验工作量极大，经济上消费高，而从药物生产的质量控制观点来看，不可能都用费时、费钱、费精力的测生物利用度的方法对每个样品进行体内试验来筛选评定。只能借助于体外溶出度试验的方法来检验和控制产品质量，现在的药剂水平尚达不到溶出度试验结果与体内完全一致，而只能有一定相关性，溶出度虽非必然与体内生物利用度相关，但多数情况下是相关的，也有报导药物的溶出速率等于或低于药物在体内生物利用度相关，但多数情况下是相关的，也有报导药物的溶出速率等于或低于药物在体内的吸收速率时，溶出速率成为限速因素，此时药物的溶出与生物利用度二者方可出现一定的相关性，溶出试验被看作是介于生物等效性和药品质量控制二者之间一项较为有力的措施，它是以体外实验法代替动物实验的一种方法，溶出度与生物利用度显示密切相关，而溶出度的体外实验较生物利用度简单易行，作为一个质量控制的指标，仍不失为一个经济有效的手段，这也是各药典收载这一检验项目的意图之一。 ??? 从体外溶出度试验与体内吸收相关关系方面来寻找评价固体制剂的方法，只有选出一种较合适的体外溶出试验方法才有可能进一步求得体内外相关关系。溶出度与生物利用度时的相关性计算公式可参考有关文献。 ??? 三、应用与发展 ??? 溶出度的应用是比较广泛的，如检验上，执行法定标准，生产中，贯彻文明生产的要求，临床上，考察疗效及检验药品的稳定性，研究方面，新药的研制，处方筛选，工艺改进，等等。总之，溶出度检查能比较客观地反映固体制剂的内在质量，它已经发展成为制药工业必需的质量控制项目之一，是评价制剂和工艺的一种手段，也成为评价是否影响制剂活性成分的生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准。 ??? 95年版药典收载了小杯法，用于小剂量固体制剂的溶出度检查，国外药典还收载有流池法，近来还有光纤化学传感器在位监测溶出度的指导。 ??? 四、溶出度仪的较正 ??? 溶出度试验结果在很大程度上取决于仪器性能是否符合要求，人员的操作是否规范、熟练，为了做到测定数据有良好的重现性，除要求仪器的各个部位及安装检查符合规定外，还要用校正片来校正仪器，U