成体血管新生及细胞自主调节血管特异性microRNAs.docVIP

成体血管新生及细胞自主调节血管特异性microRNAs成体血管新生在整形美容外科有着广泛的应用前景，各种皮片、皮瓣以及脂肪移植等，都需要尽快形成新生血管供应移植组织的血运。多年来众多学者从各种生长因子到干细胞，对促进成体血管新生做了大量的研究，但其有效性和安全性局限。如何有效调节成体血管新生，仍是急需解决的问题。随着研究的深入，发现血管特异性microRNA在调节成体血管新生机制中起着至关重要的作用，这给调节血管新生提供了一种新的思路，从基因水平对其进行调控有可能从根本上解决这个问题。本文就近年来细胞自主调节血管特异性microRNAs在成体血管新生中调控机制研究综述如下。 1成体血管新生 内皮细胞是维持血管系统的基本单位，在成体血管新生中功能性内皮细胞是新血管形成的前提条件。成体血管新生主要是由于机体受到某些病理或生理上的刺激，如组织再生、缺血、缺氧、炎症，以及肿瘤生长等因素，引起内皮细胞的增殖、迁移、成熟等，从而形成新的血管。它主要通过三种不同的机制，即血管形成（angiogenesis）、血管生成（vasculogenesis）及动脉生成（arteriogenesis）来促进功能性新血管的形成。血管形成指的是从原毛细血管后微静脉以 “发芽”或“内填”的方式，重新形成新的毛细血管的过程[1]。在成年组织中血管形成主要受缺血、缺氧刺激，通过激活缺氧诱导因子（HIF）-1α的表达。HIF-1α激活血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体flt-1以及血管生成素-2等多种基因的转录[2]。血管生成指的是由血液循环中内皮祖细胞或血管前体细胞在原位分化重新生成新的血管的过程[3]。血管内皮祖细胞在原位通过分化成组织特异性血管内皮细胞或分化转移成其他各类细胞，促进血管化[4]。动脉生成指的是通过血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的生长和增殖，使与动脉衔接的并行血管口径增大。它主要是通过血管内皮细胞，感受到动脉狭窄区域单核细胞的累积而引起的局部剪切力的改变。信号传递级联反应是最先通过局部剪切力的变化，激活局部的内皮细胞，引起粘附分子ICAM-1的表达上调，TNF-α、CM-CSF等几种细胞因子的产生增加，以及NO的释放[5]。关于各种生长因子及干细胞、前体细胞等在血管新生方面的研究已有大量报道，但在基因表达和转录水平的复杂调节却知之甚少。近年来，随着研究的不断深入，有证据显示内皮细胞特异性microRNA在控制血管新生中起着重要的作用。血管特异性microRNA是血管新生的关键调节基因。 2血管特异性microRNA（AngiomiR） 血管特异性microRNA [6]是指那些由细胞自主性调节(内皮细胞的microRNA)或非细胞自主性调节（非内皮细胞如肿瘤细胞）血管形成的microRNA，细胞自主调节血管特异性microRNA可分为促血管形成型和抑制血管形成型。促血管形成型是通过靶向抑制血管形成信号通路的负性调节因子而促进血管形成，抑制血管形成型是通过靶向抑制血管形成信号通路的正性调节因子而抑制血管形成[6]。 3细胞自主调节血管特异性microRNAs与成体血管新生 血管特异性microRNA，首次发现是通过在活体外敲除Dicer和 Drosha（两种在microRNA成熟中的关键核酸酶），阻止内皮细胞的发芽、迁移、脉管形成，同时改变了几种有关内皮细胞功能和血管形成的关键调节因子的表达[7-8]。随后越来越多的证据显示血管形成的许多方面，如内皮细胞的增殖、迁移、形态形成等，可以通过内皮细胞特异性microRNA来调节。随着对microRNA研究的深入，多种细胞自主调节血管特异性microRNAs在成体血管新生中发挥着极其重要的作用。 3.1 细胞自主性促血管形成microRNAs 3.1.1 miR-126： miR-126在人的内皮细胞中特异性高表达,它调节内皮细胞生物功能的诸多方面，包括细胞迁移、细胞骨架的形成、毛细血管网络的稳定以及细胞的存活，这表明它是活体中维持血管结构的前提[9]。miR-126是通过直接抑制血管形成负性调节因子，比如出芽相关蛋白（Spred-1）和磷酸肌醇激酶（phosphinositide 3-kinase,PI3K）调节亚单位2(PIK3R2/p85β) ，从而促进血管形成[9-10]。Spred-1[11]和 PIK3R2/p85β[12]是VEGF、bFGF等生长因子血管形成信号通路的负性调节因子，它们分别抑制丝裂原活化激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇(-3)激酶(P13K)的信号通路。靶向去除miR-126鼠出现血管渗漏、内出血及嵌合鼠后代的胚胎致死，而且来源于miR-126裸鼠的内皮细胞在增殖、迁移、血管形成方面出现明显的缺陷[10]。大量的基因敲除实