治疗中枢神经退行性疾病药物帕金森--培训课件.pptVIP

* * * 根据短片，我们了解老年痴呆可能的发病机制，然而我们采用什么方法治疗呢？ * 胆碱能缺失学说目前最为认可，因此，增加乙酰胆碱的药物临床使用最多 * * Kainate AMPA * * 我们把问题简化一下，帕金森病是由于黑质病变，多巴胺合成减少，造成黑质－纹状体通路多巴胺能神经功能减退，而胆碱能神经功能相对占优势，导致帕金森病。 我们找到了病因，那么如何治疗呢？ * 显然，对于帕金森病，我们的治疗策略是重建多巴胺能神经功能及乙酰胆碱能神经功能的平衡，应该采用什么办法呢？最好的办法是换一个新的黑质，但这是不可能的，现在有手术治疗和药物治疗。手术治疗包括神经毁损和闹内高频刺激，药物治疗采用什么方法呢？ * 我们要重建多巴胺能神经和胆碱能神经的平衡，而此时，多巴胺少了，我们可以 我们在之前的课程中，学习过抗胆碱药，大家觉得哪一个药物可以治疗帕金森呢？ * 最好的办法就是口服多巴胺，然而多巴胺不能通过血脑屏障，不能进入中枢，怎么办？ 采用左旋多巴。 * 让我们回忆去甲的合成路线 * * 那么，左旋多巴治疗帕金森将会发生什么作用呢？ * 左旋多巴治疗ＰＤ，可以增加突出间隙的ＤＡ水平。在正常人群，突触前膜释放ＤＡ到突触间隙的水平与突触后膜的多巴胺受体密度相匹配，而帕金森患者，突出间隙的DA明显减少，不足以满足突触后膜因为ＤＡ水平下降，上调的后膜ＤＡ受体，而给予L-DOPA后，DA受体密度下调。 * 那么如何使用有效正确地使用左旋多巴呢，必须明白几点：对轻症及较年轻的患者疗效好，而对重症及年 老衰弱者疗效差，因此对于患者要早诊断、早治疗。 * 服药后大多患者患者可获得良好的疗效 * 我们在总论中知道，氨基酸、蛋白质等吸收是通过细胞膜上特殊的跨膜蛋白进行跨膜转运 * 当药物口服时， * * L-DOPA 95%在肠道以上被 * * * * * * 左旋多巴的这些不良反应，主要由于左旋多巴在多巴脱羧酶的作用下，在外周转变为多巴胺所引起，如何改善这种状况呢？ * α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine)有两种异构体，其左旋体称卡比多巴（carbidopa）是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，由于不易通过血脑屏障，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，从而减少多巴胺在外周组织的生成，同时提高脑内多巴胺的浓度。这样，既能提高左旋多巴的疗效，又能减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药。 卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按1∶10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75%。应用于临床。 * * * 左旋多巴的这些不良反应，主要由于左旋多巴在多巴脱羧酶的作用下，在外周转变为多巴胺所引起，如何改善这种状况呢？ * * 可降低左旋多巴的降解 减少3-OMD对左旋多巴转运入脑的竞争性抑制作用 * * 原是抗病毒药，后发现其也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6-8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。 其抗巴金森病的机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。长期作用后，常见下肢皮肤出现网状青斑，可能是由儿茶酚胺释放引起外周血管收缩所致。偶致惊厥，故癫痫患者禁用。每日剂量超过300mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。 * 如果采用脑靶向二氢吡啶载体，将多巴胺载入脑组织，也可以完成多巴胺补充治疗。实验设计路线设计如下： * * * 70% 1~3% 30% Levodopa dose Metabolism in the GI tract Peripheral tissues 多巴脱羧酶 单胺氧化酶 MAO 3-甲氧基-4-苯羟乙酸 COOH 3HCO MAO-A 肠道 对单胺氧化脱胺解毒 MAO-B 中枢 降解多巴胺 脱羧酶抑制剂 MAO-B抑制剂 迅速进入中枢 与Ｌ-多巴合用增加其疗效，减少用药量和 外周副作用，并能消除长期使用左旋多巴出 现的“开－关反应” MAO-B抑制药 司来吉兰（selegiline） 司来吉兰与左旋多巴合用，更有利于缓解症状、延长患者寿命 多巴脱羧酶 COMT 3-O-甲基多巴 OCH3 芳香族氨基酸共同转运载体 降低左旋多巴的降解 减少3-OMD对左旋多巴转 运入脑的竞争性抑制作用 COMT抑制药 硝替卡朋（nitecapone） 不易通过血脑屏障，抑制外周的COMT 增加纹状体Ｌ-多巴或多巴胺的量 　 托卡朋（tocapone） 抑制中枢及外周的COMT，延长Ｌ-多巴的 半衰期