数据统计方法和临床试验方案.docVIP

1数据统计方法与临床试验方案 1．1统计在新药临床试验中的重要作用 　　医药产品的有效性和安全性最终应当由按照GCP原则实施的临床试验来确证。在临床试验的设计和分析中，统计学家起着必不可少的重要作用。GCP、GMP、GLP、GRP和GVP都与统计有关。统计学是一门处理来自群体或个体的大量资料的科学，也是处理资料中变异性的科学和艺术，其目的在于取得可靠的结果。例如，一个医生偶然发现一例患偏头痛病人在喝了橙汁以后感觉有所改善，但这并不是说从这单一个病例观察就可以认为橙汁是治疗偏头痛的有效方法。医生需要统计学资料证明，是否有一组病人在服橙汁后报告症状改善者比采用其他治疗后更多。又如一个每天吸烟50支且嗜酒的人活了95岁并健康良好，但人们不能相信他的习惯能导致健康和长寿。个体对疾病的敏感性变异很大。要研究这些问题，就应当研究不同生活习惯的人群组的发病???和死亡率；也就是说应当进行统计学研究。收集数据、并用统计图表或简单统计量来描述资料的特征称之为描述性统计。但统计学的任务远不止于此，统计学可以通过仔细制订试验计划来提高数据质量；统计推断方法则是从所研究问题的大量数据中得出结论的主要客观手段。应当明白，统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。如果在试验设计阶段不考虑统计原则，所获结果的统计分析不管做的如何精巧都挽救不了一个设计糟糕的临床研究这是一个必须执行的基本原则。 表1可能导致临床试验失败的原因 可以控制的因素较难控制的因素研究计划　要解决的问题　目标　目标人群　研究的顺序性　研究人员选择试验设计　试验假设　随机化　盲法　试验对象的入选/排除标准　受试者基线值变异　剂量选择　终点指标测定　样本大小　数据分析方法　结果的解释操作性变量　入选速度缓慢　中途退出　受试者的依从性执行错误　不严格遵循剂量方案　入选了不合格受试者　试验过程中合并用药　测量的变异　编码错误　　在新药研制过程中，按科学原则进行的临床试验是评价一种新治疗方法的有效性和安全性的惟一可靠的基础。一个临床试验，如果不能恰当地评价试验药物的安全性和/或效性，不能提供关于新药的最好使用方式的充分信息或者提供了误导信息，因而不能对药物的研制、管理、上市和安全有效地使用做出有益贡献，那么这就是一个失败的临床试验。可能导致临床试验失败的原因很多，有些原因是可以控制的，有些则是较难控制的。其中试验设计对于临床试验的成功与否起着极其重要的作用。试验假设（阳性对照）选择不当，随机化及盲法不规范，入选/排除标准过严或过宽，受试者基线值变异大，药物剂量选择不当，终点指标选择及测定时间不妥，样本数太小，数据分析方法不恰当都可能导致临床试验失败（表1）。　　GCP对生物统计学的要求包括四个方面：统计学设计，统计分析计划，临床和统计学报告，以及数据处理。与临床试验其他专业人员合作的临床试验统计人员的作用和责任是确保在支持新药研制的临床试验中能恰当地应用统计原则。 1．2统计学与试验设计　　临床试验按其目的大体可分?quot;“验证性（Confirmatory）”试验和“探索性ploratory）”试验，验证性试验是控制良好的试验，总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设，并且在试验完成后对此进行检验。验证性试验必须提供疗效和安全性的可靠证据。新药临床试验中大部分是确认性试验。但一个临床试验常具有验证性和探索性两方面。对于每一个支持上市申请的临床试验，所有关于设计、实施和统计分析的要点应当于试验开始前在试验方案中写明。试验方案中的统计学设计包括：试验设计，样本大小的确定和为避免偏差而采用的技术。 1．2．1平行组设计（Parallel design）　　验证性试验的最常见设计是平行组设计。受试者被随机分配到两个（或多个）组中的一个，每个组接受不同的治疗。治疗包括一个或几个剂量的研究产品，以及一个或多个对照（如安慰剂和/或阳性对照）。这种设计最有效，其假定比其他设计简单，有明确的有效性结果，完成研究时间较短。但是，这种设计需要较大的样本，有较大的受试者变异，比较复杂。试验的某些特点会使结果的分析和解释复杂化，如协变量问题、在一段时间内的重复多次测定、设计因子之间的相互作用、违反设计等等。 1．2．2交互设计（Crossover design）　　在交叉设计中，每例受试者被随机分配到两个或多个治疗序列中的一个，其自身在治疗比较中作为对照。这个简单设计的吸引力在于它减少了受试者例数。在最简单的2 x交叉设计中，受试者按随机顺序在两个连续的治疗周期（间隔一个洗脱期）中分别接受两种治疗。这种设计可以扩大到对象在n（＞2）个周期接受n种不同治疗。交叉设计的优点是所需受试者数较小，消除了受试者间变异。但是，除了试验时间较