中药逆转肿瘤多药耐药机制的研究进度.docVIP

中药逆转肿瘤多药耐药机制的研究进度 　　肿瘤的多药耐药( multidrug resistance，MDR) 是指在治疗过程中对一种抗肿瘤药物出现耐药后又对其他结构不同、作用靶位不同的药物也出现了交叉耐药，给临床治疗肿瘤造成巨大阻碍。中药不同于普通的逆转剂作用靶点单一，即使是中药单体结构也很复杂，逆转机制也多种多样。因此，近年来，从中药中筛选有效的逆转剂并探索其逆转机制已经成为研究热点。本文将对近年来中药逆转MDR 及其机制的研究进展作以综述。 　　1 肿瘤多药耐药的经典途径及中药的逆转作用 　　P-糖蛋白( Permeability glycoprotein，P-gp) 是一种存在细胞膜的糖蛋白。P-gp 介导的MDR 是形成MDR 的经典途径，其机制主要是依赖ATP 水解释放能量，使药物不断地被泵出细胞外，导致细胞内药物浓度持续降低，从而形成MDR。除P-gp 外，多药耐药相关蛋白( multidrug resistanceprotein，MRP) 、乳腺癌耐药蛋白( breast cancer protein，BCP)及肺耐药相关蛋白( lung resistance-related protein，LRP) 产生耐药的机制均与P-gp 相似，也属于MDR 的经典途径。彭向前等在研究氧化苦参碱对耐阿霉素人白血病细胞系K562 /A02 时发现: 氧化苦参碱作用细胞后可下调其膜糖蛋白p170 的表达，从而升高胞内药物浓度。王炜等也在研究中发现: 苦参素能够在体外逆转人肝癌细胞株HepG2 /ADM 的多药耐药性。苦参素作用于已对ADM、CDDP、5-Fu3 种化疗药物表现出交叉耐药的人肝癌细胞株HepG2 /ADM48 h 后，发现耐药细胞株的药物敏感性均有一定程度增加，P-gp 及其相关基因ABCB1 的表达均有下调。王培培等发现: 黄芪皂苷Ⅱ作用24 h 后可下调人肝癌耐药细胞BEL-7402 /FU 细胞的P-gp 和MDR1 mRNA 表达，从而逆转其耐药。异甘草素可通过抑制肺癌A549 /R 细胞P-gp 基因和蛋白表达逆转其多药耐药性。据实验报道: 灵芝提取的乙酸乙酯部位和正丁醇部位均能提高阿霉素在胃癌耐药细胞系SGC7901 /ADR 细胞内的蓄积，降低MDR1 转录和P-gp 的表达。川芎嗪、青蒿素等中药单体也都能通过降低膜糖蛋白表达来逆转肿瘤细胞耐药。 　　2 肿瘤多药耐药的非经典途径及中药逆转作用 　　肿瘤产生MDR 的非经典途径主要是指特异性酶在细胞内的活性发生变化，从而使药物的毒性作用降低，主要包括谷胱甘肽-S-转移酶( glutathione-S-transferase，GSTs) 、拓扑异构酶Ⅱ( topoismeraseⅡ，ToPoⅡ) 及蛋白激酶C( protein kinaseC，PKC) 。 　　2. 1 中药作用于GST 逆转MDR 　　GSTs 是由多种同工酶组成的超家族酶，研究发现: MDR的发生于GST 的升高有密切联系，尤其是GSTs-pi;，其表达量的高低与肿瘤的耐药程度呈正比; 复方五味子素B可逆转耐奥沙利铂的人结肠癌细胞THC-8307 /OXA 的MDR，作用的靶点就是GSTs-pi;，使其表达量降低。杨鸿武等研究发现: 中药砒霜( 三氧化二砷，As2O3) 在非细胞毒性量作用于胃癌耐药细胞时可以下调GSTs-pi; 表达量，使细胞内ADM 含量增加。 　　2. 2 中药作用于ToPoⅡ逆转MDR 　　ToPoⅡ参与了DNA 复制、转录、修复和重组等多个生物学过程，其主要作用是调控DNA 的拓扑状态，其介导的MDR 的机制是使耐药细胞酶转录水平和活性下降及胞内药物浓度下降。夏薇等在研究盐酸千金藤碱对人乳腺上皮细胞癌耐药株MCF-7 /ADM MDR 的逆转作用时发现，千金藤碱可以提高ToPoⅡ的催化活性。有研究报道: 柴胡提取物可以增加耐药肝癌细胞株BEL7402 细胞内ToPoⅡa的表达，并提高DNAToPoⅡa 的活性，从而逆转其耐药性。藤黄酸是中药藤黄的主要活性成分，对抗肿瘤有一定疗效，有研究发现: 藤黄酸可以通过与ToPoⅡa 竞争ATP 结合位点来抑制其催化活性，同时裂解其介导的DNA。 　　2. 3 中药作用于PKC 逆转MDR 　　PKC 是一种钙离子依赖的蛋白激酶，参与了MDR 的发生发展过程。其介导的MDR 的机制主要是通过调节P-gp的磷酸化来增强其活性。除了P-gp 外，PKC 也可以使一些与MDR 形成有关的如MRP、LRP、GST、TOPO 等磷酸化，继而增加其活性。有研究表明: 槲皮素能够通过对PKC的抑制，影响其信号分子之间的传导，进而使胃癌细胞株EPG85-257RDB 的MDR 逆转。