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中药诱导肿瘤凋亡相关机制研究进度 　　细胞凋亡是一种受基因调节的自主控制过程，在生物个体发育和生存中起着重要作用。业已证实，凋亡缺陷是肿瘤发病的重要病因学基础。研究凋亡信号通路的调控机制，在探索肿瘤发病的规律以及寻找有效治疗手段方面具有重要意义。细胞凋亡是受细胞内外因子调控的，在哺乳动物中，主要有两种信号通路导致细胞凋亡，比如，外在的死亡受体通路和内在的线粒体信号通路。在线粒体依赖的和线粒体非依赖的信号通路中，传统中药可以通过多靶点诱导细胞凋亡。已有许多研究证实了凋亡中非caspase 依赖的信号通路的存在，如促凋亡蛋白Bax 和Bid、凋亡诱导因子、组织蛋白酶和钙激活酶等，这些凋亡通路是被许多的促凋亡分子和抗凋亡分子调节的，如半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶( caspase) 、B 淋巴细胞瘤-2 基因( Bcl-2)及凋亡抑制基因( survivin) 等都在凋亡过程中起着非常重要的作用，因此开发出针对这些分子信号通路的药物将对癌症的治疗起着非常大的作用。 　　中医学从整体出发，认为癌肿的发生发展，主要是由于正气虚损，阴阳失衡，脏腑功能失调，留滞客邪( 致癌因子) ，致使气滞血瘀、痰凝毒聚，相互胶结日久形成肿瘤。因此治疗上当以扶正固本、调畅气机、清热解毒、活血化瘀和化痰散结为主。大量研究证实许多中药单体、单味中药及中药复方都具有清热解毒、活血化瘀、软坚散结、化痰祛湿、理气健脾、攻毒消积、益气养阴等多重功效，可诱导肿瘤细胞凋亡。从20 世纪70 年代开始出现全球范围内的中医热潮，到现在已有40 余年的历史，其高涨势头始终不减，反而呈方兴未艾之势。尽管中药成分的复杂性也曾受到诟病，但临床实践证实一些中药在治疗特定的肿瘤上有独特的优势。因此，从分子角度出发研究中药抗肿瘤的机制将对中医药临床应用大有裨益。本文主要概述一些影响caspase、Bcl-2 和survivin 凋亡相关信号通路的中药单体、单味中药和中药复方。 　　1 Caspase 凋亡信号通路 　　半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶( caspase) 是白介素1beta; 转化酶家族的成员，在细胞凋亡过程中起着关键的作用。Caspase 根据其在级联反应上下游的位置以及功能的不同分为三大类，即凋亡启动因子、凋亡执行因子及炎症介导因子。凋亡启动因子位于级联反应的上游，主要包括caspase-2、caspase-8、caspase-9、caspase-10 等，其作用的部位在于线粒体和细胞表面，能在其他蛋白的参与下发生自我活化并能够识别和激活下游的caspase。凋亡执行因子由caspase-3、caspase-6 和caspase-7 组成，位于级联反应的下游，能够被上游的启动因子激活并作用于特异性底物使细胞发生相应的改变，最终导致细胞凋亡。炎症介导因子主要由caspase-1、caspase-4、caspase-5 及caspase-11 组成，主要介导炎症反应并在死亡受体介导的细胞凋亡途径中起到辅助作用。另外，caspase-3 是caspase 家族中最重要的凋亡执行者之一，其活化是细胞凋亡进入不可逆阶段的主要标志。根据起始激活的caspase 不同，凋亡信号级联分为两条主要途径，外源性途径和内源性途径。外源性的途径与死亡受体的激活相关，比如Fas、肿瘤坏死因子受体( TNFRs) 以及caspase-8 和caspase-3 的裂解。内源性的途径和线粒体膜电位的变化、线粒体渗透性转变以及caspase-9 和caspase-3 的裂解相关。无论是外源性途径还是内源性途径，caspase-3 在细胞凋亡的聚合酶裂解中都起着重要的作用。 　　1. 1 中药单体 　　1. 1. 1 蟾毒灵蟾毒灵是从中药蟾酥中提取的一种毒性配基之一，为蟾毒配基中抗肿瘤作用最强者。蟾毒灵对卵巢癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌等多种实体瘤都表现出较好的抗肿瘤作用。Zhu Z 等研究表明，蟾毒灵可以抑制A549 肺癌细胞株增殖并诱导其凋亡。蟾毒灵通过抑制PI3K/Akt 通路而诱导肺癌细胞凋亡，并且通过上调Bax 表达，下调Bcl-2 和livin 基因表达，激活caspase-3 通路协同Akt 抑制剂诱导A549 细胞的凋亡。Zhu Z 等通过研究表明，蟾毒灵可以抑制结肠癌细胞SW620 的增殖，并诱导细胞凋亡，其机制主要是通过激活caspase-3，上调Bax 的表达，下调livin 基因和Bcl-2 的表达，同时抑制Jak-stat3信号通路。 　　1. 1. 2 苦参碱苦参碱是从中药苦参当中分离出来的一种生物碱，具有抗炎、抗病毒和抗癌活性。Yang N等研究表明，苦参碱可以通过抑制JAK2 /STAT3 信号通路而抑制人胆管癌细胞的增殖并诱导其凋亡，苦参