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第十七章合成抗菌药物的分析 合成抗菌药是人工合成的一类抑制或杀灭病原微生物的药物。 磺胺类药物 合成抗菌药 喹诺酮类药物 其他合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物的分析 喹诺酮类药物的发展史： 第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸（NalidixicAcid），1963年作为治疗尿路感染药物上市。 喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，Kyorin公司的研究员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（Norfloxacin）。 诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。 第一代 萘啶酸于60年代初用于临床，能抑制部分G－菌感染。因其抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等缺点，仅用于敏感细菌所致泌尿道感染 第二代 以吡哌酸为代表，对G－杆菌作用强。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染。 第三代 的化学结构特点是在喹诺酮母核的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基的衍生物，所以又称氟喹诺酮类。这些基团的引入扩大了抗菌谱，并增强了抗菌活性。 按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类 ： 氧氟沙星 喹诺酮类药物的性质 1、显酸碱两性： 含羧基——显酸性 氮原子——显碱性 2、溶解性：在水和乙醇中溶解度小，在碱性和酸性水溶液中有一定溶解度；成盐后可在水中溶解。 3、具有共轭体系，紫外区有特征吸收 4、旋光性：左氧氟沙星具有旋光性 5、分解反应：遇光照可分解，光毒性反应，使用前后注意避光。 6、与金属离子反应；极易与金属离子形成螯合物 二、鉴别试验 （一）与丙二酸的反应 利用1位N为叔氨基进行鉴别 （二）UV：左氧氟沙星的λmax为226nm和 294nm （三）TLC ChP2010增加了系统适用性试验。 （四）HPLC：ChP2010版收载的该类药物都采用HPLC鉴别。 （五）IR 三、特殊杂质检查 杂质来源： 一是工艺杂质；二是降解产物 检查方法： HPLC法 色谱条件：C18柱；流动相梯度洗脱；紫外检测 四、含量测定 （一）非水溶液滴定法 ChP2010测定吡哌酸含量 非水碱量法： 溶剂—冰醋酸、标准滴定液—高氯酸 结晶紫指示终点 直接滴定法，做空白 （二）UV法：比较法测定诺氟沙星乳膏 （三）HPLC法 除吡哌酸外的含量测定 常采用离子抑制或离子对技术，所用离子对试剂主要为戊烷磺酸钠、枸橼酸钠和高氯酸钠等。 第二节 磺胺类药物分析 磺胺类药物发展史 在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等疾病的治疗，都因无特效药而感到非常棘手。 该类药物是最早人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。 1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在实验中发现，它在试管内却无明显的杀菌作用，因此没有引起医学界的重视。 同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，“百浪多息”对于感染溶血性链球菌的小白鼠具有很高的疗效。后来，他又用兔、狗进行试验，都获得成功。这时，他的女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦急不安中，决定使用“百浪多息”，结果女儿得救。 1935年合成了第一个磺胺药物（基本结构） 1937年制出“磺胺吡啶” 1939年制出“磺胺噻唑” 1941年制出了“磺胺嘧啶” …… 1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。 20世纪40年代以后，抗生素的发展，70年代出现人工合成的喹诺酮类，使磺胺类的应用逐渐减少。 磺胺类对流脑、鼠疫疗效好、使用方便、性质稳定、价格低廉，与60年代发现的甲氧苄啶(TMP)合用使抗菌作用明显增强，抗菌范围扩大，因此，磺胺药在临床治疗中仍占有一定地位。 理化性质 1、性状： 本类药物多为白色或类白色结晶性粉末。在水中几乎不溶，溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液，易溶于