第十三章激素类药物教案.docVIP

《化学药物与健康》教案1.掌握甾体药物分类及结构特征。 2.了解各种激素药物的作用机制。 3.掌握雌二醇、睾丸酮、黄体酮和氢化可的松的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途 4.了解抗雌激素、抗孕激素的构效关系。 5.了解雌二醇、丙酸睾酮的合成路线。 教 学 重 点 肽类激素；甾体激素；雌二醇、睾丸酮、黄体酮、他莫昔芬、炔诺酮、米非司酮、氢化可的松 教 学 难 点 肽类激素；甾体激素 雌二醇、睾丸酮、黄体酮、他莫昔芬、炔诺酮、米非司酮、氢化可的松 化学化工学院理论课教案 教学内容 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。激素作用于某一或某些特定的器官或组织，在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白（激素受体），这是药物起作用的靶部位。 在人体已发现的激素种类很多，但它们中许多尚不能成为药物，在结构尚未阐明之前，经常把它们称为活性因子，只有那些性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的才有可能成为激素类药物。本章介绍的激素药物包括前列腺素/肽类激素及甾体激素/天然激素及它们的合成类似物。 第一节 前列腺素 Prostaglandins 前列腺素（PG）是一类具有五元脂环带有二个侧链（上侧链7个碳原子，下侧链8个碳原子）的20个碳的酸。根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA，PGB….PGF表示。分子中侧链的双键数则标在E或F等的右下角，如上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE2或PGF2，再根据9位的立体情况在命名时加上α、β在数字之后，如PGE1。 已知PGE和PGF类衍生物可使子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产。PGE1、PGE2和PGA能抑制胃酸的分泌、保护胃壁细胞，可用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。PGE2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓形成药物研究的重要对象。 在研究花生四烯酸生物合成及PG的衍生物代谢时发现，PG与导致炎症有关，血栓素A2侧是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不但解释了非甾类抗炎药的作用机制，同时发现了Aspirine 作为预防血栓的新用途。常见的PGs类药物见课本表10－1。 米索前列醇 Misoprostol Misoprostol 是PGE1类似物，在环戊烷母核上取代有C-9氧及C－11的α－羟基；与PGE1不同的是将C－15羟基位移至C-16，同时增加了C16甲基。天然PGE1因为通过血液流经肺和肝脏一次就失活80％，半衰期只有1分钟，主要原因是在15－羟基前列腺素脱氢酶的作用下，C－15的羟基被氧化成酮基而失活。甾进一步受△13还原酶的作用使双键还原，再进行β及ω氧化成代谢产物从尿中排泄。 MIsoprostol 是为了防止PGE1在体内代谢快的现象而进行的结构改造，当C－15羟基位移到C－16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C－15没有了羟基不可能受酶的影响而氧化。不但毒性失活的时间变慢，作用时间延长而且可以口服，这是Misoprostol 的突出优点。 第二节 肽类激素 Peptide Hormones 常见的肽类激素见郑虎主编，药物化学page349表11－2。 第三节 甾体激素 Steroid hormones 甾体激素是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷并多氢菲母核。按照药理作用可分为性激素和皮质激素；按照化学结构可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类，其母体结构如下： 一．甾体雌激素 天然的雌激素有雌二醇（Estradiol）、雌酮（Estrone）及雌三醇（Estriol）。雌激素极具价值，用于治疗女性性功能疾病、更年期综合征、骨质疏松，作为口服避孕药以及对预防放射线、对脂质代谢都十分有利的作用。 雌二醇 Estradiol Estradiol 有极强的生物活性，10－8～10－10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因此以EStradiol 为先导化合物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了使用方便，如为了能够口服，或能够长效，或其他的专一用途。 乙炔雌二醇（Ethinylestradiol）是一种口服有效的化合物。这是由于17-α位引入乙炔基后，在肝脏中17β-羟基的硫酸酯化受阻，在胃肠道也可抵御微生物的降解所致。现在已成为口服甾体避孕药中最常用的雌激素组分。 二．非甾体雌激素及抗雌激素 非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物，抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物。 己烯雌酚 Diethylstibestrol Diethylstibestrol 是人工合成的非甾体雌性激素。由于雌激素的药理活性的结构专一性相当差，复合雌激素结构活性的基本要求，不管是否含有甾核均有活性。反式的己烯雌酚分子构型与雌二醇相似，所以有相似的活性，而顺式己烯雌酚则无效。 枸橼酸他莫昔