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NPM1突变在急性髓系白血病中的临床意义及治疗进展2025

急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是一组高度异质性

的血液系统恶性肿瘤，其分子遗传学特征对精准诊疗至关重要。核磷蛋白

1(nucleophosmin1,NPM1)突变是成人AML中最常见的分子异常

之一，约占AML患者的30%〜35%,尤其在中老年患者中高发。NPM1

突变通激活同源框(homeobox,HOX)基因通路可驱动白血病发生,

其共存突变，如Fms样酪氨酸激酶3-内部串联重复(ms-liketyrosine

kinase3-internaltandemduplication,FLT3-ITD)显著影响疾病进

展与预后。随着2022年欧洲白血病网(ELN)和世界卫生组织(WH。)

分类的更新，NPM1突变AML被定义为独立实体，其临床分型、危险度

分层及治疗策略逐渐明晰。然而,NPM1突变AML的耐药机制解析不足、

中国人群特异性数据(如共突变类型分布、治疗反应率)相对缺乏、微小

残留病(minimalresidualdisease,MRD)监测标准化不足等问题仍

制约临床实践。本文系统综述NPM1突变的分子机制及临床意义，结合中

国多中心数据与国际指南，探讨靶向治疗、化疗联合策略及MRD动态监

测的优化路径，旨在为临床医生提供分层诊疗框架，并为未来研究指明方

向。

01NPM1突变的分子特征与临床分型

NPM1主要包含3个结构区域：N端、中央区及C端，分别参与NPM1

定位、功能的调节及组蛋白的结合［1］。此外，NPM1通调节肿瘤蛋白

53(tumorprotein53,TP53)的活性，参与应激诱导的细胞周期停滞

或凋亡，调控肿瘤抑制［2］。

NPM1与多种肿瘤密切相关。高水平NPM1通常与癌症进展和不良预后

相关，但在胃癌、乳腺癌中低表达提示不良预后⑴。NPM1基因易位与血

液系统肿瘤关系密切，在间变性大细胞淋巴瘤中，t(2;5)(p23;q35)

易位导致NPM1与间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,

ALK)融合；在急性早幼粒细胞白血病中，t(5;17)(q35;ql2)易位

形成NPM1与视黄酸受体a(retinoicacidreceptoralpha,RARa)融

合；在骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)和

AML中，t(3;5)(q25.1;q35)易位形成NPM1骨髓发育不良/髓系

白血病因子1(myelodysplasia/myeloidleukemiaactor1,MLF1)

融合［3］。

在正常小鼠造血干细胞中敲入NPMlc可诱导AML发生［4］,这是因为

NPM1突变时，C端核定位信号缺失，形成异常核输出信号(nuclear

exportsignal,NES),驱动蛋白胞质定位，进而通HOX表达基因通

路，诱导细胞分化和生长停滞，维持白血病细胞的未分化状态(图1)。与

NPM1共存的突变，如DNA甲基转移酶3A(DNAmethyltranserase3

alpha,DNMT3A)、十-十一易位蛋白2(ten-eleventranslocation2,

TET2)、异柠檬酸脱氢酶1/2(isocitratedehydrogenase1/2,IDH1/2)

及FLT3-ITD等突变会显著加速NPMlc启动的白血病生成程［5］。

NPMlc在成人AML中较常见，占中国AML患者的30%〜35%,多见

于老年患者，女性比例较高，这可能与女性患者生存期更长相关［6］o2022

年ELN和WHO分类将NPM1突变的AML定义为独立的实体，主要表

现为高白细胞计数、骨髓形态中原始细胞高比例(20%),部分病例可

见Auer小体，常为单核细胞分化倾向(M4/M5),免疫表型CD34、

CD133阴性［7］。在极少数MDS及慢性髓系白血病中也可检测到NPM1

突变，2022年WHO分类已经将伴NPM1突变的MDS定义为AML,

但是，伴NPM1突变的慢性髓系白血病患者是否也应被诊断为AML仍值

得进一步研究。

02NPM1突变AML的危险度分层与预后

2022年ELN指南整合必威体育精装版分子生物学研究成果，提出了新的针