以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化策略.ppt

以天然产物为先导的抗癌药物或候选药物的优化方略;一，天然产物简介

二，优化方略

三，天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展

A药效的优化

1官能团

2构效关系

3药效基团

BADMET的优化

1溶解性

2细胞渗透性

3化学，代谢稳定性

4减少毒性

5前药

C化学可得性

1解剖复杂的天然构造

2减少手性中心

3骨架迁越

四，结论;一，天然产物简介;天然产物具有其他方式无法提供的分子多样性和新奇构造；;发现具有明显生物有关性的新的天然构造，识别出新的作用机理，从而可以开拓创新研究领域；;天然产物是细胞毒性化疗和分子靶向治疗癌症多样性的重要来源。;二，优化方略;虽然天然产物在历史上一直是治疗药物的关键来源，但有时天然分子也许遭受：

有效性局限性；

不可接受的药代动力学特性；

不受欢迎的毒性，或者可怜的实用性。

这都阻碍了其直接用于治疗。

在1981至期间，所有的被同意被属于新化学实体（NCEs）的小分子药物，只有36%是合成分子，而其他所有的都来源于天然产物。只有一小部分是天然产物自身，这些药物的绝大数，要么是天然产物衍生物要么是受天然产物的构造或药效团引起灵感的合成分子。因此，天然产物常常充当模板并且经受构造优化以形成临床可用的构造。;优化的方略;三，天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展;A药效的优化;B其他内源性物质,如叶酸和类固醇（也称甾体）也是初期癌症化学疗法的关键原型。

氨甲蝶呤（Methotrexate）（9），是叶酸（Folicacid）（78）类似物，克制叶酸的代谢，是一种对抗多种癌症有效的化疗药物。;除了内源性“天然产物”，外源性天然先导化合物的优化也包括针对先导构造的官能团的多种化学修饰。额外的化学基团引入原始的天然构造，与高分子靶标产生附加的互相作用以提高药效。派生和取代，使原型分子更好结合靶点的直截了当的方式。电子等排性是改善药效的另一种方式。;派生天然产物的官能团也是常用的改善药物功能的常用方略。;西罗莫司脂化物（Temsirolimus）（17），是化合物16的酯???生物。是16的一种前药,是第一种同意的用于癌症治疗的mTOR克制剂。

依维莫司（Everolimus）（18），化合物16的醚衍生物，用于晚期肾癌的免疫克制剂和癌症治疗。相比于化合物16，18显示出更大的溶解度和更好的药代动力学特性,从而作为口服抗癌药物上市。

地磷莫司（Ridaforolimus）（19，原名为雷帕霉素，deforolimus），化合物16的亚膦酸盐，作为mTOR克制剂，是一种在被同意用于治疗骨肉瘤的罕见药（orphandrug）。它是拥有良好药代动力学属性的，化合物16的非前药类似物;添加或变化天然分子的官能团，可以提高其与高分子靶标的互相作用并增长效能。;另一种更深入的CDK克制剂的天然产物衍生物是夫拉平度（flavopiridol）（是一种黄酮类抗肿瘤药）（24），这个半合成的黄酮来自于?罗希吐碱（rohitukine）（25），是1979年从一种印度土著植物初次分离出来的天然色原烷生物碱。对化合物25的构效研究导致了24的发现，24被认为是具有广谱性的强效CDK克制剂。通过将色原酮骨架上的一种甲基变为大位阻的邻氯苯环，夫拉平度比母体能更好的适应CDK克制剂的ATP结合位点（ATP-bindingsite），因此它的效能得到了明显地增强。夫拉平度随即成为首个进入临床试验的CDK克制剂，它也是第一针对CDK的临床药物。;K-252a，（26），是一种与十字花碱（20）有关的吲哚并咔唑构造化合物，它是从微生物来源（microbialorigin）分离得到的，是一种强效的蛋白激酶C克制剂（proteinkinaseC，PKC?）。

来他替尼（Lestaurtinib，又名CEP-701）（27），将化合物26的甲酯还原为羟甲基，是化合物26的类似物。据报道这个类似物，克制其他激酶中的fms样酪氨酸激酶3（FLT-3）。它被同意为治疗急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）和费城阴性经典骨髓增殖性疾病（Philadelphia-negativeclassicmyeloproliferativediseases）的罕见药。;作为具有广泛生物活性的天然产物家族，黄酮类化合物引起了强烈的研究爱好。

异黄酮（isoflavone）（28），是一种来源于大豆的食品和膳食补充剂的重要构成部分。苯妥帝尔（Phenoxodio