分子对接的原理方法及应用.pptVIP

分子对接及Autodock的使用;1.概念

2.原理

3.一般过程

4.分类

5.代表性软件

6.AUTODOCK软件

7.参照文献

;分子对接是通过研究配体小分子和受体生物大分子的互相作用，预测其亲和力，实现基于构造的药物设计的一种重要措施。

整体上考虑配体与受体的结合效果，很好的防止局部作用、整体结合欠佳的状况。;4;2分子对接的原理;理论基础：

“锁和钥匙模型”

?“诱导契合模型”

重要原则：

?互补性：

决定识别过程的选择性

?预组织性：

决定识别过程的结合能力;分子对接的最初思想来源于FisherE提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的互相识别首要条件是空间构造的匹配。;1） 药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就规定在对接过程中要互相适应以到达最佳匹配

2） 分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自由能。;建立大量化合物的三维构造数据库

将库中的分子逐一与靶分子进行“对接”

通过不停优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其互相作用及结合能

在库中所有分子均完毕了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子;10;1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质与核酸间的对接。;2、半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象容许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接。;3、柔性对接：对接过程中，研究体系的构象是基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别状况，由于计算过程中体系的构象可以变化，因此计算破费最大。;分子对接的基本措施;受体的活性位点;（2）基于几何哈希技术“geometrichashing”的措施;(3）基于poseclustering的措施;（二）柔性对接的措施;（2）片段的措施;（3）遗传算法和进化规划;（4）基于分子模拟的措施;怎样找到最佳的结合位置

遗传算法

?模拟退火

——牵涉到优化的问题，底物分子和受体分子都是可以自由转??和平动的，同步两个分子自身的构象也存在变化，因此它们之间也许的结合方式是非常复杂的，常用的有遗传算法、模拟退火以及禁忌有哪些信誉好的足球投注网站等。;

怎样评价对接分子之间的结合强度

?非键作用能

?基于分子表面的溶剂化计算

?半经验的自由能计算

——波及究竟物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自由能的计算。;5代表性对接软件;免费软件

只能进行一种分子与蛋白质的对接计算，不能进行数据库对接，没有平行化功能。

不需要预先懂得活性位点。;准备蛋白质和配体

蛋白质：加电荷和溶剂化，存为pdbqs格式

配体：加电荷，定义有哪些信誉好的足球投注网站的二面角和根片段

格点对接：保留探针原子和受体之间的互相作用能

对接计算：遗传算法

评价函数：半经验的自由能计算?

范德华互相作用

氢键互相作用

静电互相作用

溶剂化作用

;小分子问题

起始构象对对接成果有一定影响

对接时应以代谢物的构造进行

对分子进行加电荷和加氢处理

蛋白责问题?怎样选择合理的蛋白质活性位点

对接问题

有哪些信誉好的足球投注网站结合模式的对的性、对接的效率、评分的对的性

采用多种软件进行评价，减少结合模式有哪些信誉好的足球投注网站误差

定量指标，需要结合分子动力学深入评价;评价：打分函数;对接措施尚需处理的问题：;直接揭示药物分子和靶点之间的互相作用方式。

预测小分子与靶点蛋白结合时的构象。

基于分子对接措施对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现。

预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的优化。;分子对接的应用;1.郑宗平，兰山，秦川，等．天然酪氨酸酶克制剂研究进展：种类及其构效关系[食品工业科技，，35(8)：374—378．

2.毕云枫，宋风瑞，刘志强．天然酪氨酸酶克制剂的种类及其对酪氨酸酶克制作用的研究进展[J]．吉林大学学报(医学版)，，4O(2)：454-459．DOI：10．13481／i．1671-587x．0247．

3.Morris，G．M．，R．HueyandA．J．Olson，UsingAutoDockforligand—receptordocking[J]．CurrProtocBioinformatics，．Chapter8：P．Unit814

4.KANADESR，SUHASVL，CHANDRAN.eta1．Functional

Interactionofdiphenolswithpolyphenoloxidase[J]．FEBSJourna1．

2oo7，274(16)：4177．4187．DOI：10．111l，i．1