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2024关于3β-羟基类固醇脱氢酶与代谢性疾病的相关研究进展(全文)
摘要
3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroiddehydrogenase,3β-HSD)参与多种甾体激素的合成,是影响代谢性疾病发生发展的重要生物标志物,以3β-HSD作为治疗靶点的药物已经成为了近年的研究热点。此文就3β-HSD在糖尿病、肥胖、高血压、多囊卵巢综合征以及非酒精性
脂肪肝中潜在生理病理机制及临床应用前景的必威体育精装版研究进展进行总结。
【关键词】3β-羟基类固醇脱氢酶;代谢性疾病;类固醇激素
前言
代谢性疾病是指由于代谢紊乱引起的各种疾病,包括糖尿病、肥胖、高血压等。近年来,针对代谢性疾病的研究越来越深入,3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroiddehydrogenase,3β-HSD)作为潜在的生物标志物和治疗靶点,逐渐受到学者关注。3β-HSD在甾体激素生成组织 (如肾上腺、性腺)及非甾体生成组织(如皮肤、肝脏等)中广泛存在,参与多种类固醇激素的合成,并起限速酶的作用。其表达水平的改变引起
的激素紊乱也参与了各种代谢性疾病的发生发展。
013β-HSD概述
3β-HSD属于羟基类固醇脱氢酶的一种,主要作用是氧化和异构△
5-3β-羟类固醇的前体,使其转变为△4-酮类固醇,这使激素活性和非活性
结构得以互相转换。研究表明,3β-HSD广泛分布于胞浆线粒体、内质网以及脂滴表面[1],其数目因物种、组织分布的不同而存在差异。人类3β-HSD基因位于第1号染色体短臂上,主要分为3β-HSDI和3β-HSD
Ⅱ两种亚型。
I型3β-HSD(3β-HSDI)主要在胎盘和外周组织中表达,如皮肤(主要在皮脂腺)、乳腺、前列腺和胎盘、肿瘤组织等,主要参与非甾
体生成组织中类固醇激素的产生。相比之下,Ⅱ型3β-HSD(3β-HSDⅡ)
几乎完全在肾上腺、卵巢和睾丸中表达,是甾体生成组织中最主要的存在形式,全面参与了各种类固醇激素的代谢。胆固醇运输到线粒体内膜后,
在多个细胞色素P450家族成员和17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-
Hydroxysteroiddehydrogenase,17β-HSD)、3β-HSD的催化下,分别在肾上腺皮质网状带形成睾酮、雌二醇,在球状带及束状带形成醛固酮与皮质醇[2]。故若3β-HSD的表达发生改变,则可能对糖皮质激素、
盐皮质激素以及性激素的合成产生重大影响。
023β-HSD与代谢性疾病
既往研究表明,3β-HSD参与到许多疾病的发生及进展,如先天性
肾上腺皮质增生症[3]、激素相关性乳腺癌、前列腺癌[4]以及抑郁症
[5]等。目前,以3β-HSD作为治疗靶点的药物已经成为了近年的研究热点。如3β-HSDI抑制剂曲洛司坦,可在不影响肾上腺皮质功能的同时抑制乳腺肿瘤细胞生长[6]。然而,针对3β-HSD与糖尿病、高血压、
肥胖症等代谢相关性疾病的研究相对较少,这值得我们进一步深入探讨。
2.13β-HSD与糖尿病
2型糖尿病发病率近年来逐渐升高,胰岛素抵抗是其重要的标志之一,也是代谢综合征的重要组成部分[7]。研究表明,睾酮水平是男性胰岛素敏感性的重要调节因子,低睾酮血症可能在胰岛素抵抗及糖尿病的发病中
起关键作用[8],而3β-HSD则是调控睾酮合成的关键酶。在雄性2型
糖尿病模型大鼠中,其血清和睾丸内的睾酮水平明显下降,同时伴有3β
-HSD和17β-HSD活性的降低,而二甲双胍可以通过上调类固醇生成相
关基因的mRNA转录表达,增加血清和睾丸内的睾酮水平,并改善精子参数(计数、活力和正常形态)[9]。Wagner等[10]使用了与人类1型糖尿病具有密切同源性的BB/OKL大鼠株,研究显示了与2型糖尿病大鼠相似的结果。我们前期研究发现,新诊断男性2型糖尿病患者经短期胰岛素治疗使血糖控制达标可升高3β-HSD和17β-HSD浓度,上调睾酮水平,降低脱氢表雄酮水平[11]。以上研究均提示3β-HSD与男性糖尿病患者体内睾酮水平密切相关,结合睾酮水平与胰岛素抵抗程度的关系,我们猜测3β-HSD或可通过影响胰岛素抵抗从而参与糖尿病的发生。针对
3β-HSD的补充可纠正低睾酮血症,从而改善胰岛素敏感性,延缓糖尿病
的进展。此外,3β-HSD也有望成为2型糖尿病合并性腺功能减退患者治
疗的靶点,该领域值得进一步深入探究。
2.23β-HSD与肥胖
脂肪细胞表达多种酶,如醛酮还原酶(Aldo-keto
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