医学遗传学脆性X综合征病例解析.docxVIP

脆性X综合征

脆性X综合征（fragileXsyndrome，FXS）是引起遗传性智力低下（intellectualdisability，ID）和孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorder，ASD）最常见的单基因疾病［OMIM300624］，发病率仅次于唐氏综合征。男性发病率约1/4000，女性发病率约1/（6000～8000）。超过95%的FXS是由于?FMR1?基因［OMIM309550］1号外显子上5′非翻译区（untranslatedregion，UTR）（CGG）?n?重复扩增的动态突变和异常甲基化而导致的FMRP蛋白合成减少或缺失所致，不到5%的患者是由于?FMR1?基因点突变或缺失突变所致。?FMR1?基因位于Xq27.3，基因全长约38kb，由17个外显子组成。?FMR1?基因编码FMRP蛋白，其主要在大脑和睾丸中高表达。在大脑中，FMRP参与了4%左右的mRNA的选择性结合与转运，并与多聚核糖体连接作为一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，影响神经细胞突触可塑性及学习记忆。

FXS的诊疗经过通常包括以下环节：

1.详细询问先证者的症状学特征及遗传家族史。

2.查体时重点关注面容与行为体征，尤其是疾病特征性的体征。

3.医师对先证者家族史及体征进行评估，考虑是否建议进行FXS分子遗传检测。

4.告知FXS遗传病理及分子诊断流程，知情同意后进行分子遗传检测。

5.向患者解释检测结果、遗传咨询。

6.对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

7.根据患者病情制订治疗方案。

临床关键点

1.目前，FXS尚无明确的临床诊断标准，一般依赖医师个人评估。

2.分子遗传学检测（PCR、Southernblotting）是FXS确诊的唯一手段。

3.疾病遗传病理是制定遗传检测流程的基础。

4.该病为X连锁不完全显性遗传病，应在此基础上进行遗传咨询。

5.无有效的治疗方法，主要是对症治疗。

6.产前诊断是唯一有效的预防途径，明确遗传诊断是进行准确产前诊断的前提。

临床病例

先证者，男，19岁，因“智力低下10余年”而就诊。初步病史采集如下：

先证者（Ⅲ5）为第3胎第3产，母亲孕38周时剖宫产出生，阿氏评分10分。出生体重3.0kg，身长50cm，头围34cm。无出生窒息史，母孕期无特殊病史。生后母乳喂养，2个月抬头，7个月爬，12个月独站，1岁左右开始走路。2岁左右开始说话，语言发育迟缓。目光接触时间短，较易害羞。4岁时家长发现患儿与人交流较少。曾在当地医院诊断为“脑瘫”，后一直未予干预治疗。现在特殊培训机构学习，生活基本可自理。喜上网玩游戏，拼图、动手能力可。有家族史，患儿哥哥（Ⅲ4）有类似临床表现，患儿姨妈两个儿子（Ⅲ7、Ⅲ8）均为同样患者，姨妈（Ⅱ8）约38岁时出现提早闭经。查体：身高163cm，体重73kg。大头，前额突出，面部瘦长，粗糙面容。眼窝较深，耳位不低，大耳朵、招风耳，鼻梁无塌陷，腭弓高窄，牙齿排列拥挤，下颌突出。无颈蹼，胸廓无畸形。左手通贯掌，双手关节过度伸展，心肺听诊正常。生殖器外观男性，双睾大小约15ml。

【问题1】根据上述门诊资料，患儿最可能的诊断是什么？

思路1?：询问病史，患者无先天性或后天性危险因素暴露，基本排除环境因素所致的智力低下；家系中有多名表型相似患者，提示为遗传因素所致。

思路2?：进一步分析该系谱图（图14-1），患者全部为男性，女性不发病，最可能的遗传方式是X连锁遗传，致病突变可能来源于先证者外祖父（Ⅰ1）。

图14-1患者三代系谱图

思路3?：先证者临床表型与临床常见X染色体数目异常疾病表型不符，X染色体数目异常致病的可能性较小。先证者外祖父（Ⅰ1）疑为患者，因此不排除为X染色体结构异常。尽管其异常的X染色体必然传递给其女儿，由于女性存在X染色体失活，其可能选择性失活致病的染色体而没有表型，但其男性子代由于获得异常X染色体，又出现临床表型。同理，亦无法排除引起智力低下的其他X连锁单基因遗传病可能。

思路4?：FXS为最常见的X连锁的单基因智力低下综合征，由于FXS在幼儿期的表现非特异，仅为一般的发育迟缓，因此，具不明原因的语言、运动发育迟缓的患儿应考虑FXS可能，尤其是在有智力障碍家族史、家族中患儿具有恒定的体格检查异常及行为特征、无脑部结构异常或出生缺陷的情况下。

思路5?：结合该家系的临床资料：先证者表现为精神发育迟滞、长脸、大耳并招风耳、孤独症样行为、双手关节过度伸展等，与FXS诸多临床表型吻合。其Giangreco六项简易的临床检查表评分8分（其中精神发育迟滞1分、ID家族史2分、长脸2分、大耳和（或）招风耳2分、注意缺陷多动障碍0分、孤独症行为1分），高于设定筛查阈值5分，同时家系中还有数名类似症状患者，一个姨