药物研发与毒性筛选.pptVIP

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2021-08-05 发布于广东
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药物研发与毒性筛选.ppt

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药物的基本要求;毒理学的研究领域;21世纪毒性试验的发展;毒性通路;;;发现毒理学研究;意义药理和毒理学家同时采用快速、低耗、高通量筛选系统对一系列新化学物进行药效和毒性的同步筛选，找出候选化合物。确定NCEs的毒性作用机制和定量构效关系, 指导化学家合成毒性较低的系列化合物。毒理学家基于该类化合物的毒性机制选出合适的体内动物实验模型，进行体内毒性评价。;特点;主要技术手段;1、药物毒性的早期优化筛选系统（Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs);1)、一般毒性;肝细胞毒性试验;ADME/T模型及药物相互作用模型(CYP450s、Pgp、Caco-2、Cocktail);心脏毒性筛选试验;肾脏毒性;2)、遗传毒性;3)、生殖毒性;4)、局部毒性;测试终点;高内涵毒性筛选;成像技术的应用;2、计算机模型或专家系统预测新化学实体的潜在毒性QSAR， in silico toxicology ;药物早期虚拟筛选程序;计算机辅助药物毒性筛选模型;计算机模型或专家系统;Tox Effects in Drug Design;3、 “基因修饰”动物技术（转基因、基因敲除、人源化基因敲入动物）的应用 ;转基因和基因敲除动物模型：肝毒性;rasH2 转基因小鼠模型 TgAC 转基因小鼠模型 p53+/-基因敲除小鼠模型 XPA +/-基因敲除小鼠模型 XPA +/- / p53+/-基因敲除小鼠模型新生小鼠试验(CD-1 或·B6C3F1小鼠) ;4、毒理组学(-omics)技术研究药物的毒性机制;通过分析基因、蛋白质表达和代谢成分的差异，可以预测出新药的毒作用机制和潜在的毒作用靶器官；弥补物种间差异，更好地预测药物对人体的毒性和毒作用机制。基于毒理机制设计相应的实验系统，可在临床前研究中选择更为合适的动物模型、选择理想的观察指标。探究药物的毒性作用机制、作用靶点，为临床研究中进行检测和毒性解释提供依据。可在对机体无创伤的情况下进行药物毒性和毒理机制研究。;CASESingle dose toxicityDose range finding for repeated dose toxicity