药物代谢的化学和生物学基础.pptVIP

第二章、药物代谢的化学基础;从结构预测药物的理化性质;正丁醇分子处于水分子的包围之中。水分子之间以及水分子与正丁醇的羟基之间相互作用，形成氢键，水分子与正丁醇羟基之间的相互作用相对较弱，而要溶解正丁醇必须先破坏水分子之间的相互作用，所以正丁醇虽然可以溶于水，但却不像乙醇那样可与水以无限比例混溶。一般来说，醇类的烷基链越长，溶解度越低。 ;磺胺甲嘧啶的结构上多了两个甲基。甲基是疏水基团，会降低药物分子与水分子之间的相互作用，但同时，甲基也会降低固体药物分子之间的相互作用，这点可通过磺胺甲嘧啶具有较低的熔点得到证明;从吗啡6-葡醛酸苷结合物的结构（该化合物有一个正电荷，一个负电荷和几个羟基基团）来预测，该化合物的脂溶性应该很小，但实际恰恰相反。正是由于具有高脂溶性，吗啡6-葡醛酸苷结合物很容易穿过血脑屏障。这可能是因为通过分子折叠，该化合物的正负电荷基团可以发生相互作用，从而导致药物与水分子的作用减弱。;从pKa预测药物的荷电性;pKa = pH + log(C质子态/C非质子态) ;;;酮康唑的芳族胺的pKa为2.9，碱性太弱，以至于在pH很低的胃液下也不能高度离子化。 酮康唑还含有一个咪唑环。大部分与氮成双键的杂环化合物都是弱碱，但是咪唑环含有两个氮原子，其中一个质子化以后，通过与另一个氮原子发生共振可以使正离子体系的稳定性提高（与胍基类似），所以咪唑的pKa为6.5。 咪唑环的存在对该药的生物利用度影响很大。酮康唑是一个水溶性很低的亲脂性分子，在胃液低pH环境中，咪唑环被离子化，使其溶解度大大提高。 病人服用抗酸药后，酮康唑溶解度降低，因此生物利用度也大为降低。;药物代谢的化学和生物学基础;;药物代谢的化学和生物学基础; 中性、 碱性氨基酸 、 酸性 羧基解离的pKa,大约在2.4，质子化氨基解离的pKa，在9.6左右。二者的算术平均数是6，这个值被称作等电点。 ;影响药物吸收、分布和排泄的理化因素;如果一个强碱性药物的pKa为9.4，pH7.4的生理环境下离子态与非离子态的比例为100:1，这意味着仍然有1%的药物以非离子态形式存在并可以自由通过??质细胞膜。 药物解离是一个动态平衡过程，所以非离子态药物的比例总是保持在1%。 小肠的表面积相当大，吸收时间一般大于4小时。另外，小肠上皮细胞之间还存在具有重要意义的细胞间隙，可以让小分子物质穿过。 ;药物代谢的化学和生物学基础;抗胆碱酯能药阿托品具有叔胺结构，具有舒缓支气管平滑肌的作用，临床上用来治疗哮喘。但由于对中枢神经系统的副作用，其应用受到限制。 将阿托品的叔胺结构改成100%离子化的季铵盐，开发了异丙阿托品。该药通过鼻腔吸入后在肺中发挥药理效应，而且不会透过血脑屏障，避免了中枢神经系统的副作用。因此临床上更多使用异丙阿托品作为平喘药。 ;;氨基糖苷类抗生素庆大霉素结构上有五个碱性氨基，这五个氨基不会同时以非离子态存在。 因此庆大霉素的口服生物利用度很低，必须经注射给药才能达到有效血药浓度。 ;;Lipinsky提出一个“5规则”;环孢素是一个分子量很大的多肽，但其大部分氨基都已经被甲基化，这就阻碍了氢键的形成。 其它没有被甲基化的氨基则形成了分子内的氢键，这也削弱了与水分子之间的相互作用。 从环孢素结构可以看出其分子中的N-H可以与环对侧邻近的羰基形成分子内氢键，其它肽键上的N均被甲基化。 这样就可以对环孢素的口服生物利用度作出一个合理的解释。 ;亲脂性分子通常比较容易吸收，但是脂溶性太强反而不利于吸收。 十二烷烃（液体石蜡是C10~C18一系列正构烷烃组成的混合物，十二烷烃是其中的代表性成分）在人体内几乎不吸收，临床上也被用作泻药。 这样的分子虽然可以进入脂质细胞膜，却很难从细胞另一侧的膜释放出来，进入附近的血管或淋巴管，因为它们的水溶性太低。水溶性极低的固体药物不能像液体那样与脂质膜充分接触，所以吸收更加困难。;药物代谢的化学反应机理 ;;药物代谢的生物学基础;药物代谢动力学是一门研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的时间过程，并阐明这些过程中药物的药理、毒理作用强度与时间的关系的科学。 生物利用度是一门通过研究药物制剂在动物和人体内生物利用率的影响因素来优化药品在临床应用中的药理活性或疗效的科学。 生物药剂学和药物代谢动力学的主要区别在于生物药剂学的研究涉及剂型的设计及工艺，而药物代谢动力学仅限于研究某药物以指定剂型给药后体内浓度的经时变化过程。 ;;口服片剂或胶囊剂等固体剂型时，片剂或胶囊剂首先必须崩解并溶解在酸性胃液以及偏碱性的小肠液中，才能被肠道吸收，还有肠道菌群代谢，被吸收的药物再通过门静脉进入肝脏，最终经肝脏代谢后到达体循环。 口服给药的药物在到达体循环前因不完全吸收或发生代谢转化而受到损失的过程